Транскрипт, связанный с задержкой HHV

Транскрипт, ассоциированный с латентностью HHV ( HHV LAT ), представляет собой длину РНК , которая накапливается в клетках, принимающих долгосрочные или латентные инфекции вируса герпеса человека (HHV). РНК LAT вырабатывается путем генетической транскрипции из определенного региона вирусной ДНК . LAT регулирует вирусный геном и мешает нормальной деятельности инфицированной клетки-хозяина.

Вирус герпеса может установить пожизненную инфекцию, в течение которой популяция вируса- резервуара выживает в нервных клетках хозяина в течение длительных периодов времени. Такая длительная инфекция герпеса требует режима клеточной инфекции, известного как латентная инфекция. Во время латентной инфекции метаболизм клетки хозяина нарушается. В то время как инфицированная клетка обычно подвергается организованной смерти или удаляется иммунной системой , последствия производства LAT мешают этим нормальным процессам.

Латентность отличается от литической инфекции ; при литической инфекции образуется много частиц вируса герпеса, которые затем разрывают или лизируют клетку-хозяина. Литическая инфекция иногда известна как «продуктивная» инфекция. Латентные клетки содержат вирус в течение длительного времени, затем иногда переходят в продуктивную инфекцию, что может привести к рецидиву симптоматических симптомов герпеса .

В латентном состоянии большая часть ДНК герпеса неактивна, за исключением LAT, которая накапливается внутри инфицированных клеток. Область ДНК HHV, которая кодирует LAT, известна как LAT-ДНК. После сплайсинга LAT представляет собой транскрипт длиной 2,0 килооснования (или интрон ), полученный из LAT-ДНК длиной 8,3 килооснования. Область ДНК, содержащая LAT-ДНК, известна как область транскрипта, связанная с латентностью . [1]

LAT в основном выполняет две функции: он подавляет апоптоз , так что латентно инфицированные клетки хозяина остаются живыми для резервуара, [2] и подавляет экспрессию литических генов во время латентной инфекции. [3]

Регуляция литических генов

Ген полипептида 0 инфицированных HHV клеток (ICP0) экспрессируется очень рано во время литической инфекции, и по этой причине его называют геном немедленного раннего герпеса. В 1991 году Фаррелл и коллеги сообщили, что интрон LAT размером 2,0 кб заканчивается на 5'-конце антисмысловой РНК- комплементом из 750 оснований для гена ICP0. [1]

В 2005 году Цин-Инь Ван и его коллеги из Гарвардской медицинской школы пришли к выводу, используя анализы, сравнивающие LAT-отрицательные и LAT-положительные штаммы вируса, что экспрессия LAT в нейронах подавляет экспрессию нескольких литических генных продуктов, включая ICP4 и тимидинкиназу. Экспрессия LAT приводит к изменениям в гистонах , тем самым преобразуя части вирусной ДНК в непродуктивную форму, известную как гетерохроматин . [3]

Вирус ветряной оспы обезьян (SVV) — это вирус вирицелловируса (род подсемейства Alphaherpesvirinae ), который экспрессирует гомолог HHV LAT, известный как SVV LAT, и аналог HHV ICP0, известный как SVV-ORF61 (открытая рамка считывания). SVV LAT кодируется таким образом, что содержит антисмысловую копию SVV-ORF61, и эта экспрессия SVV LAT во время латентности подавляет экспрессию ORF61 и других продуктов генов SVV немедленного раннего периода. [4]

Хроматиновый изолятор

LAT ДНК содержит границу активации между активированной LAT-ДНК и неактивной литической вирусной ДНК, называемой хроматиновым инсулятором . [5] Фактор связывания CCCTC ( CTCF ) представляет собой белок с цинковыми пальцами , который естественным образом встречается в некоторых клетках человека. CTCF локализуется в ядре клеток. Было показано, что CTCF [6] естественным образом регулирует экспрессию человеческой линейной двухцепочечной ДНК путем связывания с целевыми последовательностями ДНК или мотивами . Связывание CTCF с ДНК может привести к образованию готового к транскрипции эухроматина через активность ацетилирования гистона H3 , которая возникает из-за связывания CTCF. Ацетилирование гистона способствует транскрипции ДНК в РНК , а затем в белковые продукты. [6]

Исследование Медицинского колледжа Университета Флориды, проведенное в марте 2006 года, показало, что экспрессия генома вируса герпеса может частично регулироваться связыванием CTCF с мотивами связывания CTCF . Исследователи использовали анализ последовательности и количественные геномные анализы на ДНК HHV. В исследовании Университета Флориды было обнаружено, что область LAT содержит область связывания CTCF в пределах области размером 1,5 тыс. пар оснований (пары оснований) и содержит «элемент, подобный инсулятору хроматина». [5] Исследование, проведенное в мае 2007 года в Институте Вистара, локализовало мотив связывания LAT CTCF в последовательности размером 800 пар оснований интрона LAT и продемонстрировало, что область изолировала активированный хроматин LAT от репрессированного хроматина, который в противном случае производил бы литический белок полипептид 0 инфицированных HHV клеток (ICP0) . [7]

Вмешательство клеточных путей

Утверждалось, что часть LAT HSV-1 состоит из интерферирующей микроРНК (miRNA), называемой   mir-LAT . Показано, что эта miRNA подавляет трансформирующий фактор роста -β1 (TGF-β1) и SMAD3. Эти эффекты блокируют апоптоз , или нормальную запрограммированную гибель клеток . [8] Однако, хотя HSV действительно подавляет апотопсис, конкретная miRNA стала рассматриваться как экспериментальный артефакт, и статья была впоследствии отозвана. [9]

Другие исследования показали, что продукты из первых 4658 нуклеотидов LAT ингибируют клеточные факторы смерти каспазы -8 и каспазы-9. [2] Дальнейшие исследования показали, что HHV-8 LAT производит РНК, которая не влияет на экспрессию TGF-β1 и SMAD3, а снижает экспрессию белка тромбоспондина -1 (THBS-1). В свою очередь, подавление THBS-1 снижает выработку TGF-β1 и SMAD3, подавляя апоптоз. [10]

Белковые продукты

Экзонные части LAT-ДНК производят два белковых продукта с повторами, которые имеют длину 17 аминокислот, называемые белками, связанными с латентностью HHV или LR-ORF1 и LR-ORF2. Мало что известно об этих двух белках ( P17588 и P17589 в HHV-1; K4PBJ5 и Q77CA8 в BHV-1), хотя потеря ORF2 в бычьем герпесвирусе-1 (BHV-1), по-видимому, мешает установлению латентности. [11] Было показано, что ORF2 обладает свойствами связывания ДНК. По-видимому, он отвечает за ингибирование апотопсиса. [12]

Сноски

  1. ^ ab Farrell MJ, Dobson AT, Feldman LT (1991-02-01). "Транскрипт, связанный с латентностью вируса простого герпеса, является стабильным интроном". Труды Национальной академии наук . 88 (3): 790– 794. Bibcode :1991PNAS...88..790F. doi : 10.1073/pnas.88.3.790 . PMC  50899 . PMID  1846963.
  2. ^ ab Henderson G, Peng W, Jin L, Perng GC, Nesburn AB, Wechsler SL, Jones C (декабрь 2002 г.). «Регулирование апоптоза, вызванного каспазой 8 и каспазой 9, с помощью транскрипта, связанного с латентностью вируса простого герпеса типа 1». Журнал нейровирусологии . 8 (2): 103– 111. doi :10.1080/13550280290101085. PMID  12491160.
  3. ^ ab Wang QY, Zhou C, Johnson KE, Colgrove RC, Coen DM, Knipe DM (1 ноября 2005 г.). «Ген транскрипта, ассоциированный с латентностью вируса герпеса, способствует сборке гетерохроматина на вирусных промоторах литических генов при латентной инфекции». Труды Национальной академии наук . 102 (44): 16055– 16059. Bibcode : 2005PNAS..10216055W. doi : 10.1073/pnas.0505850102 . PMC 1266038. PMID  16247011 . 
  4. ^ Ou Y, Davis KA, Traina-Dorge V, Gray WL (2007-05-16). "Вирус ветряной оспы у обезьян экспрессирует связанный с латентностью транскрипт, который является антисмысловым по отношению к мРНК ORF 61 (ICP0) в нервных ганглиях латентно инфицированных обезьян". Журнал вирусологии . 81 (15): 8149– 8156. doi :10.1128/JVI.00407-07. PMC 1951321. PMID 17507490  . 
  5. ^ ab Amelio AL, McAnany PK, Bloom DC (март 2006 г.). «Элемент, подобный инсулятору хроматина, в области транскрипта, ассоциированной с латентностью вируса простого герпеса 1-го типа, связывает фактор связывания CCCTC и проявляет активность по блокированию энхансера и подавлению». Journal of Virology . 80 (5): 2358– 2368. doi :10.1128/JVI.80.5.2358-2368.2006. PMC 1395413 . PMID  16474142. 
  6. ^ ab "Ген: Ctcf (фактор связывания CCCTC) Rattus norvegicus". База данных генома крысы . Получено 9 декабря 2020 г.
  7. ^ Chen Q, Lin L, Smith S, Huang J, Berger SL, Zhou J (май 2007 г.). "CTCF-зависимый хроматиновый пограничный элемент между латентно-ассоциированным транскриптом и промоторами ICP0 в геноме вируса простого герпеса типа 1". Журнал вирусологии . 81 (10): 5192– 5201. doi :10.1128/JVI.02447-06. PMC 1900208. PMID 17267480  . 
  8. ^ Gupta A, Gartner JJ, Sethupathy P, Hatzigeorgiou AG, Fraser NW (31 мая 2006 г.). "Антиапоптотическая функция микроРНК, кодируемой транскриптом, связанным с задержкой HSV-1" (PDF) . Nature . 442 (7098): 82– 85. Bibcode : 2006Natur.442...82G. doi : 10.1038/nature04836. PMID  16738545. S2CID  4424780.(Отозвано, см. doi :10.1038/nature06621, PMID  18235505 . Если это преднамеренная ссылка на отозванную статью, замените на . ) {{retracted|...}}{{retracted|...|intentional=yes}}(Отозвано)
  9. ^ Gupta, A.; Gartner, JJ; Sethupathy, P.; Hatzigeorgiou, AG; Fraser, NW (31 января 2008 г.). "Примечание об отзыве: Антиапоптотическая функция микроРНК, кодируемой транскриптом, связанным с задержкой HSV-1". Nature . 451 (7178): 600. doi : 10.1038/nature06621 . PMID  18235505.
  10. ^ Samols MA; Skalsky RL; Maldonado AM; Riva A; Lopez MC; et al. (2007). «Идентификация клеточных генов, нацеленных на микроРНК, кодируемые KSHV». PLOS Pathogens . 3 (5): e65. doi : 10.1371 /journal.ppat.0030065 . PMC 1876501. PMID  17500590. 
  11. ^ Jiang Y, Inman M, Zhang Y, Posadas NA, Jones C (март 2004 г.). «Мутация в гене, связанном с латентностью, вируса герпеса крупного рогатого скота 1 подавляет экспрессию белка из открытой рамки считывания 2 и смежной рамки считывания во время продуктивной инфекции». Journal of Virology . 78 (6): 3184– 3189. doi :10.1128/jvi.78.6.3184-3189.2004. PMC 353721 . PMID  14990740. 
  12. ^ Pittayakhajonwut D, Sinani D, Jones C (май 2013 г.). «Белок (ORF2), кодируемый геном, связанным с латентностью, вируса герпеса быка 1 взаимодействует с ДНК». Журнал вирусологии . 87 (10): 5493– 5501. doi :10.1128/JVI.00193-13. PMC 3648144. PMID 23468493  . 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=HHV_Latency_Associated_Transcript&oldid=1232827063"