ХАТУ
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК 1-[Бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат | |
| Идентификаторы | |
| |
3D модель ( JSmol ) |
|
| ChemSpider |
|
| Информационная карта ECHA | 100.103.434 |
CID PubChem |
|
| УНИИ |
|
Панель инструментов CompTox ( EPA ) |
|
| |
| |
| Характеристики | |
| С 10 Н 15 Ж 6 Н 6 О П | |
| Молярная масса | 380,235 г·моль −1 |
| Появление | Белое кристаллическое вещество. |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
HATU ( гексафторфосфат А забензотриазол тетраметил уроний ) — реагент, используемый в химии пептидного сочетания для получения активного эфира из карбоновой кислоты. HATU используется вместе с основанием Хюнига ( N,N - диизопропилэтиламин ) или триэтиламином для образования амидных связей. Обычно в качестве растворителя используется ДМФА , хотя могут использоваться и другие полярные апротонные растворители . [1]
История
HATU был впервые описан Луи А. Карпино в 1993 году как эффективное средство получения активных эфиров, полученных из 1-гидрокси-7-азабензотриазола (HOAt). [2] HATU обычно получают из HOAt и TCFH в основных условиях [3] и может существовать либо в виде соли урония ( O- форма), либо в виде менее реакционноспособной соли иминия ( N -форма). HATU изначально сообщалось как O-форма с использованием оригинального препарата, описанного Карпино; однако рентгеновские кристаллографические и ЯМР-исследования показали, что истинная структура HATU представляет собой менее реакционноспособный изомер гуанидиния. [4] Однако возможно получить изомер урония, приготовив HATU с использованием KOAt вместо HOAt и быстро обработав реакционную смесь, чтобы предотвратить изомеризацию.
Реакции
HATU обычно встречается в реакциях ацилирования аминов (т. е. образовании амидов). Такие реакции обычно выполняются в два отдельных этапа: (1) реакция карбоновой кислоты с HATU с образованием OAt-активного эфира; затем (2) добавление нуклеофила (амина) к раствору активного эфира с получением ацилированного продукта.
Механизм реакции активации карбоновой кислоты HATU и последующего N -ацилирования суммирован на рисунке ниже. Механизм показан с использованием более часто встречающегося и коммерчески доступного изомера иминия; однако, аналогичный механизм, вероятно, применим к форме урония. На первом этапе карбоксилат-анион (образованный депротонированием органическим основанием [не показано]) атакует HATU с образованием нестабильной соли O -ацил(тетраметил)изоурония. Анион OAt быстро атакует соль изоурония, давая OAt-активный эфир и высвобождая стехиометрическое количество тетраметилмочевины . Добавление нуклеофила , такого как амин, к OAt-активному эфиру приводит к ацилированию.
Высокая эффективность связывания и высокая скорость реакции , связанные с связыванием HATU, как полагают, возникают из-за эффекта соседней группы, вызванного атомом азота пиридина, который стабилизирует входящий амин посредством водородно-связанного 7-членного циклического переходного состояния. [5]
Из-за чрезвычайной эффективности связывания HATU, он часто использовался для внутримолекулярного амидирования (связывания карбоновой кислоты и амина одной и той же молекулы). Например, сообщалось об образовании цикло-тетрапептидов посредством реакции голова-хвост линейных тетрапептидов с помощью HATU. [6]
Безопасность
Было показано, что HATU вызывает аллергические реакции. [7] Исследования кожной сенсибилизации in vivo в соответствии с OECD 429 [8] подтвердили, что HATU является умеренным сенсибилизатором кожи , показывая реакцию при 1,2% по весу в анализе локальных лимфатических узлов (LLNA), помещая его в категорию кожной сенсибилизации 1A по Глобальной гармонизированной системе классификации и маркировки химических веществ (GHS) . [9] Анализ термической опасности с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) показывает, что HATU является потенциально взрывоопасным. [10]
Ссылки
- ^ «Амин в амид (сочетание) — HATU».
- ^ Карпино, Луис А. (1993). «1-Гидрокси-7-азабензотриазол. Эффективная добавка для связывания пептидов». Журнал Американского химического общества . 115 (10): 4397–4398. doi :10.1021/ja00063a082.
- ^ WO1994007910A1, Карпино, Луис А., «Новые реагенты для пептидных связей», опубликовано 14 апреля 1994 г.
- ^ Карпино, Луис А.; Имадзуми, Хидеко; Эль-Фахам, Айман; Феррер, Фернандо Дж.; Чжан, Чонгву; Ли, Юнсуб; Фоксман, Брюс М.; Хенклейн, Питер; Ханай, Кристиан; Мюгге, Клеменс; Веншу, Хольгер; Клозе, Яна; Бейерманн, Михаэль; Бинерт, Михаэль (2002). «Реагенты для связывания пептидов урония/гуанидиния: наконец-то истинные соли урония». Angewandte Chemie International Edition . 41 (3): 441–445. doi :10.1002/1521-3773(20020201)41:3<441::AID-ANIE441>3.0.CO;2-N. PMID 12491372.
- ^ Карпино, Луис А.; Имазуми, Хидеко; Фоксман, Брюс М.; Вела, Майкл Дж.; Хенклейн, Питер; Эль-Фахам, Айман; Клозе, Яна; Бинерт, Майкл (2000). «Сравнение эффектов 5- и 6-HOat на модельные реакции связывания пептидов относительно случаев для 4- и 7-изомеров†,‡». Organic Letters . 2 (15): 2253–2256. doi :10.1021/ol006013z. PMID 10930256.
- ^ Мюнтенер, Томас; Томмен, Фабьен; Джосс, Даниэль; Коттелат, Жереми; Пресимон, Алессандро; Хойссингер, Даниэль (16 апреля 2019 г.). «Синтез хиральных девяти- и двенадцатичленных циклических полиаминов из природных строительных блоков» (PDF) . Chemical Communications . 55 (32): 4715–4718. doi : 10.1039/C9CC00720B . ISSN 1364-548X.
- ^ МакКнелли, Кейт Дж.; Сокол, Уильям; Новик, Джеймс С. (2020-02-07). «Анафилаксия, вызванная пептидными связующими агентами: уроки, извлеченные из многократного воздействия HATU, HBTU и HCTU». Журнал органической химии . 85 (3): 1764–1768. doi :10.1021/acs.joc.9b03280. ISSN 0022-3263.
- ^ ОЭСР (2010). Тест № 429: Сенсибилизация кожи: анализ местных лимфатических узлов. Париж: Организация экономического сотрудничества и развития.
- ^ Грэм, Джессика С.; Трехо-Мартин, Алехандра; Чилтон, Мартин Л.; Костал, Якуб; Берку, Джоэл; Бойтнер, Грегори Л.; Бруэн, Ума С.; Долан, Дэвид Г.; Гомес, Стивен; Хиллегасс, Джедд; Николетт, Джон; Шмитц, Мэтью (2022-06-20). «Оценка профессиональных рисков для здоровья, связанных с пептидными связующими веществами». Химические исследования в токсикологии . 35 (6): 1011–1022. doi :10.1021/acs.chemrestox.2c00031. ISSN 0893-228X. PMC 9214767. PMID 35532537 .
- ^ Sperry, Jeffrey B.; Minteer, Christopher J.; Tao, JingYa; Johnson, Rebecca; Duzguner, Remzi; Hawksworth, Michael; Oke, Samantha; Richardson, Paul F.; Barnhart, Richard; Bill, David R.; Giusto, Robert A.; Weaver, John D. (2018-09-21). «Оценка термической стабильности реагентов для связывания пептидов, обычно используемых в фармацевтическом производстве». Organic Process Research & Development . 22 (9): 1262–1275. doi :10.1021/acs.oprd.8b00193. ISSN 1083-6160.
