H3K27me3
Эпигенетическая модификация белка гистона H3

H3K27me3 — это эпигенетическая модификация белка упаковки ДНК гистона H3 . Это метка, которая указывает на триметилирование лизина 27 на белке гистона H3.

Это триметилирование связано с подавлением близлежащих генов посредством образования гетерохроматиновых областей. [1]

Номенклатура

H3K27me3 указывает на триметилирование лизина 27 на субъединице белка гистона H3 :

Сокр.Значение
Н3Семейство гистонов H3
Кстандартное сокращение для лизина
27положение аминокислотного остатка

(считая от N-конца )

мнеметильная группа
3количество добавленных метильных групп

Метилирование лизина

Метилирование-лизин

На этой диаграмме показано прогрессивное метилирование остатка лизина. Триметилирование (справа) обозначает метилирование, присутствующее в H3K27me3.

Понимание модификаций гистонов

Геномная ДНК эукариотических клеток обернута вокруг специальных белковых молекул, известных как гистоны . Комплексы, образованные путем зацикливания ДНК, известны как хроматин . Основной структурной единицей хроматина является нуклеосома : она состоит из основного октамера гистонов (H2A, H2B, H3 и H4), а также линкерного гистона и около 180 пар оснований ДНК. Эти основные гистоны богаты остатками лизина и аргинина. Карбоксильный (C) концевой конец этих гистонов способствует взаимодействию гистона с гистонов, а также взаимодействию гистона с ДНК. Амино (N) концевые заряженные хвосты являются местом посттрансляционных модификаций , таких как та, что наблюдается в H3K27me3. [2] [3]

Механизм и функция модификации

Размещение репрессивной метки на лизине 27 требует привлечения регуляторов хроматина факторами транскрипции . Эти модификаторы представляют собой либо комплексы модификации гистонов, которые ковалентно модифицируют гистоны для перемещения вокруг нуклеосом и открытия хроматина, либо комплексы ремоделирования хроматина, которые включают перемещение нуклеосом без их непосредственной модификации. [4] Эти гистоновые метки могут служить сайтами стыковки других коактиваторов, как это видно на примере H3K27me3. Это происходит посредством подавления генов, опосредованного поликомбом, посредством метилирования гистонов и взаимодействия хромодоменов. Репрессивный комплекс поликомбом (PRC); PRC2 , опосредует триметилирование гистона 3 на лизине 27 посредством активности гистонметилтрансферазы. [5] Эта метка может привлекать PRC1 , который будет связываться и способствовать уплотнению хроматина. [6]

Фактор воспалительной транскрипции NF-κB может вызывать деметилирование H3K27me3 через Jmjd3 . [7]

H3K27me3 связан с восстановлением повреждений ДНК , в частности, с восстановлением двухцепочечных разрывов путем гомологичной рекомбинационной репарации. [8]

Связь с другими модификациями

H3K27 может подвергаться множеству других модификаций. Он может существовать как в моно-, так и в диметилированном состоянии. Роль этих соответствующих модификаций не так хорошо охарактеризована, как триметилирование. Однако считается, что PRC2 участвует во всех различных метилированиях, связанных с H3K27me.

H3K27me1 связан с продвижением транскрипции и, как видно, накапливается в транскрибируемых генах. Взаимодействия гистон-гистон играют роль в этом процессе. Регулирование происходит через Setd2-зависимое отложение H3K36me3 . [9]

H3K27me2 широко распространен в ядре гистона H3 и, как полагают, играет защитную роль, ингибируя неспецифические для клеточного типа энхансеры. В конечном итоге это приводит к инактивации транскрипции. [10]

Ацетилирование обычно связано с повышением регуляции генов. Это касается H3K27ac , который является активной энхансерной меткой. Он находится в дистальных и проксимальных областях генов. Он обогащен в сайтах начала транскрипции (TSS). H3K27ac имеет общее местоположение с H3K27me3, и они взаимодействуют антагонистическим образом.

H3K27me3 часто взаимодействует с H3K4me3 в двухвалентных доменах. [11] Эти домены обычно находятся в эмбриональных стволовых клетках и играют ключевую роль в правильной дифференциации клеток. H3K27me3 и H3K4me3 определяют, останется ли клетка неспецифической или в конечном итоге будет дифференцироваться. [12] [13] Ген Grb10 у мышей использует эти двухвалентные домены. Grb10 демонстрирует импринтированную экспрессию генов. Гены экспрессируются из одного родительского аллеля, одновременно подавляясь в другом родительском аллеле. [14] Деметилирование H3K27me3 может привести к повышению регуляции генов, контролирующих связанный со старением секреторный фенотип (SASP). [7]

Другие хорошо охарактеризованные модификации — это H3K9me3, а также H4K20me 3, которые, как и H3K27me3, связаны с репрессией транскрипции через образование гетерохроматиновых областей. Монометилирование H3K27, H3K9 и H4K20 связано с активацией генов. [15]

Эпигенетические последствия

Посттрансляционная модификация хвостов гистонов либо комплексами модификации гистонов, либо комплексами ремоделирования хроматина интерпретируется клеткой и приводит к сложному, комбинаторному транскрипционному выходу. Считается, что гистоновый код диктует экспрессию генов посредством сложного взаимодействия между гистонами в определенной области. [16] Текущее понимание и интерпретация гистонов исходят из двух крупномасштабных проектов: ENCODE и Epigenomic roadmap. [17] Целью эпигеномного исследования было изучение эпигенетических изменений по всему геному. Это привело к состояниям хроматина, которые определяют геномные области путем группировки взаимодействий различных белков и/или модификаций гистонов вместе. Состояния хроматина были исследованы в клетках Drosophila путем изучения места связывания белков в геноме. Использование секвенирования ChIP выявило области в геноме, характеризующиеся различной полосатостью. [18] Различные стадии развития также были профилированы у Drosophila, акцент был сделан на значимости модификации гистонов. [19] Изучение полученных данных привело к определению состояний хроматина на основе модификаций гистонов. [20] Были картированы определенные модификации, и было обнаружено, что обогащение локализуется в определенных геномных регионах. Было обнаружено пять основных модификаций гистонов, каждая из которых была связана с различными функциями клеток.

  • H3K4me3 - промоторы
  • H3K4me1 - подготовленные энхансеры
  • H3K36me3 - генные тела
  • H3K27me3-поликомб репрессия
  • H3K9me3 -гетерохроматин

Геном человека был аннотирован состояниями хроматина. Эти аннотированные состояния могут быть использованы как новые способы аннотирования генома независимо от базовой последовательности генома. Эта независимость от последовательности ДНК усиливает эпигенетическую природу модификаций гистонов. Состояния хроматина также полезны для идентификации регуляторных элементов, которые не имеют определенной последовательности, таких как энхансеры. Этот дополнительный уровень аннотации позволяет глубже понять регуляцию генов, специфичную для клеток. [21]

Причинно-следственная связь между гистоновыми метками, передаваемыми спермой , и экспрессией генов и развитием наблюдается у потомков и внуков. [22]

Клиническое значение

Считается, что H3K27me3 участвует в развитии некоторых заболеваний, поскольку выполняет функцию репрессивной метки.

Синдром Коэна–Гибсона

Синдром Коэна-Гибсона — это расстройство, связанное с избыточным ростом, которое характеризуется дисморфическими чертами лица и переменной интеллектуальной недостаточностью. В некоторых случаях de novo миссенс-мутация в EED была связана с пониженными уровнями H3K27me3 по сравнению с диким типом . Это снижение было связано с потерей активности PRC2. [23]

Диффузная срединная глиома

Иммуногистохимическое сравнение DMG с повышенной экспрессией EHZIP (вверху) с DMG с мутацией H3K27M (внизу). Потеря M3K27me3 (слева) видна в обоих образцах, тогда как H3K27M (в середине) и EZHIP (справа) окрашиваются только в одном из образцов соответственно.

Диффузная срединная глиома, измененная H3K27me3 (DMG), также известная как диффузная внутренняя глиома моста (DIPG), является типом высокоагрессивной опухоли мозга, которая чаще всего встречается у детей. Все DMG демонстрируют потерю H3K27me3, примерно в 80% случаев из-за генетической мутации, заменяющей лизин на метионин (M), известной как H3K27M. В редких формах потеря H3Kme3 опосредована сверхэкспрессией ингибирующего белка EZH, что снижает активность PRC2. [24]

Спектр расстройств

Существуют доказательства, которые предполагают, что подавление экспрессии H3K27me3 в сочетании с дифференциальной экспрессией H3K4me3, а также метилирование ДНК может играть роль в фетальном алкогольном спектре расстройства (FASD) у мышей C57BL/6J. Считается, что этот гистоновый код влияет на путь, связанный с пероксисомами, и вызывает потерю пероксисом для смягчения окислительного стресса. [25]

Методы

Гистоновую метку H3K27me3 можно обнаружить различными способами:

1. Секвенирование иммунопреципитации хроматина ( секвенирование ChIP ) измеряет количество обогащения ДНК после связывания с целевым белком и иммунопреципитации. Это приводит к хорошей оптимизации и используется in vivo для выявления связывания ДНК-белок, происходящего в клетках. ChIP-Seq можно использовать для идентификации и количественной оценки различных фрагментов ДНК для различных модификаций гистонов вдоль геномной области. [26]

2. Микрококковое нуклеазное секвенирование (MNase-seq) используется для исследования областей, связанных с хорошо расположенными нуклеосомами. Использование фермента микрококковой нуклеазы используется для определения расположения нуклеосом. Хорошо расположенные нуклеосомы, как видно, имеют обогащение последовательностей. [27]

3. Анализ на секвенирование хроматина, доступного транспозазе ( ATAC-seq ), используется для поиска областей, свободных от нуклеосом (открытый хроматин). Он использует гиперактивный транспозон Tn5 для выявления локализации нуклеосом. [28] [29] [30]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Ferrari KJ, Scelfo A, Jammula S, Cuomo A, Barozzi I, Stützer A, Fischle W, Bonaldi T, Pasini D (январь 2014 г.). «Polycomb-зависимые H3K27me1 и H3K27me2 регулируют активную транскрипцию и точность энхансера». Molecular Cell . 53 (1): 49– 62. doi : 10.1016/j.molcel.2013.10.030 . hdl : 11858/00-001M-0000-0015-367D-4 . PMID  24289921.
  2. ^ Ruthenburg AJ, Li H, Patel DJ, Allis CD (декабрь 2007 г.). «Многовалентное вовлечение модификаций хроматина связанными связывающими модулями». Nature Reviews Molecular Cell Biology . 8 (12): 983– 94. doi :10.1038/nrm2298. PMC 4690530. PMID  18037899. 
  3. ^ Kouzarides T (февраль 2007). «Модификации хроматина и их функции». Cell . 128 (4): 693–705 . doi : 10.1016/j.cell.2007.02.005 . PMID  17320507.
  4. ^ Strahl BD, Allis CD (январь 2000). «Язык ковалентных модификаций гистонов». Nature . 403 (6765): 41– 5. Bibcode :2000Natur.403...41S. doi :10.1038/47412. PMID  10638745. S2CID  4418993.
  5. ^ Ku M, Koche RP, Rheinbay E, Mendenhall EM, Endoh M, Mikkelsen TS, Presser A, Nusbaum C, Xie X, Chi AS, Adli M, Kasif S, Ptaszek LM, Cowan CA, Lander ES, Koseki H, Bernstein BE (октябрь 2008 г.). "Genomewide analysis of PRC1 and PRC2 occupancy identifys two classes of bivalent domains". PLOS Genetics . 4 (10): e1000242. doi : 10.1371/journal.pgen.1000242 . PMC 2567431 . PMID  18974828. 
  6. ^ Санс Л.А., Чемберлен С., Сабурен Дж.К., Хенкель А., Магнусон Т., Угнот Дж.П., Фейл Р., Арно П. (октябрь 2008 г.). «Моноаллельный двухвалентный домен хроматина контролирует тканеспецифический импринтинг Grb10». Журнал ЭМБО . 27 (19): 2523–32 . doi :10.1038/emboj.2008.142. ПМЦ 2567399 . ПМИД  18650936. 
  7. ^ ab Booth LN, Brunet A (2016). «Стареющий эпигеном». Molecular Cell . 62 (5): 728– 744. doi :10.1016/j.molcel.2016.05.013. PMC 4917370. PMID  27259204 . 
  8. ^ Wei S, Li C, Yin Z, Wen J, Meng H, Xue L, Wang J (2018). «Метилирование гистонов в репарации ДНК и клинической практике: новые открытия за последние 5 лет». J Cancer . 9 (12): 2072– 2081. doi :10.7150/jca.23427. PMC 6010677 . PMID  29937925. 
  9. ^ Edmunds JW, Mahadevan LC, Clayton AL (январь 2008 г.). «Динамическое метилирование гистона H3 во время индукции гена: HYPB/Setd2 опосредует все триметилирование H3K36». The EMBO Journal . 27 (2): 406– 20. doi :10.1038/sj.emboj.7601967. PMC 2168397 . PMID  18157086. 
  10. ^ Джонс, Питер А.; Арчер, Тревор К.; Бейлин, Стивен Б.; Бек, Стефан; Бергер, Шелли; Бернстайн, Брэдли Э.; Карптен, Джон Д.; Кларк, Сьюзан Дж.; Костелло, Джозеф Ф.; Дёрге, Ребекка В.; Эстеллер, Манел; Файнберг, Эндрю П.; Джингерас, Томас Р.; Грилли, Джон М.; Хеникофф, Стивен; Герман, Джеймс Г.; Джексон-Грасби, Лори; Дженувейн, Томас; Джиртл, Рэнди Л.; Ким, Ён-Джун; Лэрд, Питер В.; Лим, Бинг; Мартиенссен, Роберт; Поляк, Корнелия; Стунненберг, Хенк; Тлсти, Теа Дороти; Тыко, Бенджамин; Ушиджима, Тошиказу; Чжу, Цзиндэ; и др. (август 2008 г.). «Движение вперед с международным проектом по эпигеному человека». Nature . 454 (7205): 711– 5. Bibcode :2008Natur.454..711J. doi :10.1038/454711a. PMC 6528477 . PMID  18685699. 
  11. ^ Meissner A, Mikkelsen TS, Gu H, Wernig M, Hanna J, Sivachenko A, Zhang X, Bernstein BE, Nusbaum C, Jaffe DB, Gnirke A, Jaenisch R, Lander ES (август 2008 г.). «Карты метилирования ДНК в масштабе генома плюрипотентных и дифференцированных клеток». Nature . 454 (7205): 766– 70. Bibcode :2008Natur.454..766M. doi :10.1038/nature07107. PMC 2896277 . PMID  18600261. 
  12. ^ Бернштейн Б.Е., Миккельсен Т.С., Се X, Камаль М., Хуеберт Д.Д., Кафф Дж., Фрай Б., Мейснер А., Верниг М., Плат К., Йениш Р., Вагшал А., Фейл Р., Шрайбер С.Л., Ландер Э.С. (апрель 2006 г.). «Двухвалентная структура хроматина отмечает ключевые гены развития в эмбриональных стволовых клетках». Клетка . 125 (2): 315–26 . doi : 10.1016/j.cell.2006.02.041 . ПМИД  16630819.
  13. ^ Хуан Дж., Фань Т., Ян К., Чжу Х., Фокс С., Иссак Х.Дж., Бест Л., Ганги Л., Манро Д., Мюгге К. (2004). «Лш, эпигенетический хранитель повторяющихся элементов». Исследования нуклеиновых кислот . 32 (17): 5019– 28. doi :10.1093/nar/gkh821. ПМК 521642 . ПМИД  15448183. 
  14. ^ Blagitko N, Mergenthaler S, Schulz U, Wollmann HA, Craigen W, Eggermann T, Ropers HH, Kalscheuer VM (июль 2000 г.). «Человеческий GRB10 импринтируется и экспрессируется из отцовского и материнского аллеля в высокоспецифичной для тканей и изоформ манере». Human Molecular Genetics . 9 (11): 1587– 95. doi : 10.1093/hmg/9.11.1587 . PMID  10861285.
  15. ^ Barski A, Cuddapah S, Cui K, Roh TY, Schones DE, Wang Z, Wei G, Chepelev I, Zhao K (май 2007 г.). "Высокоразрешающее профилирование метилирования гистонов в геноме человека". Cell . 129 (4): 823–37 . doi : 10.1016/j.cell.2007.05.009 . PMID  17512414.
  16. ^ Jenuwein T, Allis CD (август 2001 г.). «Трансляция кода гистонов». Science . 293 (5532): 1074– 80. doi :10.1126/science.1063127. PMID  11498575. S2CID  1883924.
  17. ^ Birney E, Stamatoyannopoulos JA , Dutta A, Guigó R, Gingeras TR, Margulies EH и др. (Консорциум проекта ENCODE) (июнь 2007 г.). «Идентификация и анализ функциональных элементов в 1% генома человека пилотным проектом ENCODE». Nature . 447 (7146): 799– 816. Bibcode :2007Natur.447..799B. doi :10.1038/nature05874. PMC 2212820 . PMID  17571346. 
  18. ^ Филион Г.Дж., ван Беммель Дж.Г., Брауншвейг Ю., Талхаут В., Кинд Дж., Уорд Л.Д., Бругман В., де Кастро И.Дж., Керховен Р.М., Буссемакер Х.Дж., ван Стинсель Б. (октябрь 2010 г.). «Систематическое картирование расположения белков выявляет пять основных типов хроматина в клетках дрозофилы». Клетка . 143 (2): 212–24 . doi :10.1016/j.cell.2010.09.009. ПМК 3119929 . ПМИД  20888037. 
  19. ^ Рой С., Эрнст Дж., Харченко П.В., Херадпур П., Негре Н., Итон М.Л. и др. (Консорциум modENCODE) (декабрь 2010 г.). «Идентификация функциональных элементов и регуляторных цепей с помощью Drosophila modENCODE». Science . 330 (6012): 1787– 97. Bibcode :2010Sci...330.1787R. doi :10.1126/science.1198374. PMC 3192495 . PMID  21177974. 
  20. ^ Харченко ПВ, Алексеенко АА, Шварц ЮБ, Минода А, Риддл НЦ, Эрнст Дж и др. (март 2011 г.). «Комплексный анализ ландшафта хроматина у Drosophila melanogaster». Nature . 471 (7339): 480– 5. Bibcode :2011Natur.471..480K. doi :10.1038/nature09725. PMC 3109908 . PMID  21179089. 
  21. ^ Kundaje A, Meuleman W, Ernst J, Bilenky M, Yen A, Heravi-Moussavi A, Kheradpour P, Zhang Z и др. (Roadmap Epigenomics Consortium) (февраль 2015 г.). «Интегральный анализ 111 референтных человеческих эпигеномов». Nature . 518 (7539): 317– 30. Bibcode :2015Natur.518..317.. doi :10.1038/nature14248. PMC 4530010 . PMID  25693563. 
  22. ^ Калифорнийский университет, Санта-Крус (27 сентября 2022 г.). «Новое исследование показывает передачу эпигенетической памяти через несколько поколений». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 119 (40). Phys.org : e2209471119. doi : 10.1073/pnas.2209471119 . PMC 9546627. PMID  36161922. Архивировано из оригинала 28 сентября 2022 г. Получено 28 сентября 2022 г. {{cite journal}}: CS1 maint: бот: исходный статус URL неизвестен ( ссылка )
  23. ^ Имагава Э., Хигасимото К., Сакаи И., Нумакура К., Окамото Н., Мацунага С. и др. (июнь 2017 г.). «Мутации в генах, кодирующих субъединицы поликомбного репрессивного комплекса 2, вызывают синдром Уивера». Human Mutation . 38 (6): 637– 648. doi : 10.1002/humu.23200 . PMID  28229514.
  24. ^ Опухоли центральной нервной системы . Международное агентство по изучению рака. 2022. С.  69–73 . ISBN 9789283245087.
  25. ^ Chater-Diehl EJ, Laufer BI, Castellani CA, Alberry BL, Singh SM (2 мая 2016 г.). «Изменение экспрессии генов, метилирования ДНК и метилирования гистонов в сетях очистки свободных радикалов в гиппокампе взрослых мышей после воздействия алкоголя на плод». PLOS ONE . 11 (5): e0154836. Bibcode : 2016PLoSO..1154836C. doi : 10.1371/journal.pone.0154836 . PMC 4852908. PMID  27136348 . 
  26. ^ "Полногеномное секвенирование хроматина IP (ChIP-Seq)" (PDF) . Illumina . Получено 23 октября 2019 г. .
  27. ^ "MAINE-Seq/Mnase-Seq". illumina . Получено 23 октября 2019 г. .
  28. ^ Buenrostro, Jason D.; Wu, Beijing; Chang, Howard Y.; Greenleaf, William J. (2015). «ATAC-seq: метод анализа доступности хроматина по всему геному». Current Protocols in Molecular Biology . 109 : 21.29.1–21.29.9. doi : 10.1002/0471142727.mb2129s109. PMC 4374986. PMID  25559105 . 
  29. ^ Шеп, Алисия Н.; Буэнростро, Джейсон Д.; Денни, Сара К.; Шварц, Катя; Шерлок, Гэвин; Гринлиф, Уильям Дж. (2015). «Структурированные нуклеосомные отпечатки позволяют картировать архитектуру хроматина в регуляторных областях с высоким разрешением». Genome Research . 25 (11): 1757– 1770. doi :10.1101/gr.192294.115. ISSN  1088-9051. PMC 4617971 . PMID  26314830. 
  30. ^ Song, L.; Crawford, GE (2010). «DNase-seq: метод высокого разрешения для картирования активных регуляторных элементов генов в геноме из клеток млекопитающих». Cold Spring Harbor Protocols . 2010 (2): pdb.prot5384. doi :10.1101/pdb.prot5384. ISSN  1559-6095. PMC 3627383. PMID  20150147 . 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=H3K27me3&oldid=1246400516"