ГЛИ1
Ген, кодирующий белок у человека

ГЛИ1
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыGLI1 , GLI, цинковый палец семейства GLI 1, PAPA8, PPD1
Внешние идентификаторыОМИМ : 165220; МГИ : 95727; гомологен : 3859; Генные карты : GLI1; OMA :GLI1 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

2735

14632

Ансамбль

ENSG00000111087

ENSMUSG00000025407

UniProt

Р08151

Р47806

РефСек (мРНК)

НМ_001160045
НМ_001167609
НМ_005269

NM_010296

RefSeq (белок)

НП_001153517
НП_001161081
НП_005260

NP_034426

Местоположение (UCSC)Хр 12: 57.46 – 57.47 МбХр 10: 127.17 – 127.18 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Цинковый палец белка GLI1, также известный как глиома-ассоциированный онкоген , является белком , который у людей кодируется геном GLI1 . Первоначально он был выделен из клеток глиобластомы человека. [5]

Функция

Белки Gli являются эффекторами сигнализации Hedgehog (Hh) и, как было показано, участвуют в определении судьбы клеток , пролиферации и формировании паттернов во многих типах клеток и большинстве органов во время развития эмбриона . [6] В развивающемся спинном мозге целевые гены белков Gli, которые сами по себе являются факторами транскрипции, организованы в сложную сеть генной регуляции, которая транслирует внеклеточный градиент концентрации Sonic hedgehog в различные судьбы клеток вдоль дорсовентральной оси. [7]

Факторы транскрипции Gli активируют/ингибируют транскрипцию, связываясь с генами, реагирующими на Gli, и взаимодействуя с комплексом транскрипции. Факторы транскрипции Gli имеют домены цинковых пальцев, связывающиеся с ДНК , которые связываются с консенсусными последовательностями на своих целевых генах для инициирования или подавления транскрипции. [8] Юн [9] показал, что мутация домена цинковых пальцев Gli ингибирует эффект белков, доказывая его роль как фактора транскрипции. Белки Gli имеют 18-аминокислотную область, очень похожую на домен активации α-спирального вирусного белка простого герпеса 16. Этот домен содержит элемент консенсусного распознавания для человеческого фактора TAFII31, связывающего белок TATA-box человека. [9] Было показано, что другие белки, такие как Missing in Metastasis (MIM/BEG4), усиливают эффекты факторов транскрипции Gli на транскрипцию целевых генов. Было показано, что Gli и MIM действуют синергически, вызывая рост эпидермиса, а трансплантаты с повышенной экспрессией MIM + Gli1 демонстрируют схожие паттерны роста с трансплантатами Shh. [10]

Семья Гли

Существует три члена семейства; Gli1, Gli2 и Gli3 , которые являются факторами транскрипции , опосредующими путь Hh. Гены GLI1, GLI2 и GLI3 кодируют факторы транскрипции, которые все содержат консервативные тандемные домены цинковых пальцев C2-H2 и консенсусную линкерную последовательность гистидина / цистеина между цинковыми пальцами. Этот мотив Gli связан с мотивами Kruppel, который является геном сегментации Drosophila класса gap. [11] У трансгенных мышей мутант Gli1, у которого отсутствуют цинковые пальцы, не индуцирует мишени Sonic Hedgehog (Shh). [12] Консервативный участок из 9 аминокислот соединяет C-концевой гистидин одного пальца с N-концевым цистеином следующего. Консенсусная последовательность аминокислот пальца GLI - [Y/F]JXCX3GCX3[F/Y]X5LX2HX4H[T/S]GEKP. [11] Было показано, что домен связывания ДНК с цинковым пальцем белков Gli1 и Gli2 связывается с консенсусным сайтом связывания GLI ДНК GACCACCCA. [13]

Регуляция транскрипции Gli Proteins является тканеспецифичной для многих целей. Например, Gli1 в первичных кератиноцитах активирует FOXM1 [14] , тогда как в мезенхимальных клетках C3H10T1/2 было показано, что он активирует рецептор тромбоцитарного фактора роста PDGFRa. [15]

Человеческий Gli1 кодирует активатор транскрипции, участвующий в развитии, который является известным онкогеном . [9] [16] Было обнаружено, что N-концевые области Gli1 привлекают комплексы гистондеацетилазы через SuFu, которые участвуют в сворачивании ДНК в хромосомах . [17] Это может негативно регулировать транскрипцию, указывая на то, что Gli1 может действовать как ингибитор транскрипции, а также как активатор. [18] Промоторная область человеческого GLI1 регулируется 1,4 кб 5'-областью, включая 5'-фланкирующую последовательность, нетранслируемый экзон и 425 п.н. первого интрона. Многочисленные белки, такие как Sp1, USF1, USF2 и Twist, также участвуют в регуляции промотора Gli1. [19] [20] [21] Во время развития эмбриона мыши экспрессия Gli1 может быть обнаружена в мезодерме кишечника, вентральной нервной трубке, эпендимальном слое спинного мозга, переднем мозге, среднем мозге, мозжечке и в местах формирования эндохондральной кости. [22] [23] [24] Некоторые из нижестоящих генных целей человеческого Gli1 включают регуляторы клеточного цикла и апоптоза, такие как циклин D2 и плакоглобина соответственно. [25] Gli1 также повышает регуляцию FoxM1 при базальноклеточной карциноме. [14] Экспрессия Gli1 также может имитировать экспрессию Shh в определенных типах клеток. [26]

Изоляция

GLI1 был первоначально выделен из опухоли глиомы и, как было обнаружено, его экспрессия повышается во многих опухолях, включая опухоли мышц, мозга и кожи, такие как базальноклеточная карцинома (БКК). [27] Изменения числа копий ДНК, которые способствуют повышению конверсии онкогенов Gli1–3 в транскрипционные активаторы сигнальным путем Hedgehog, включены в общегеномный паттерн, который, как было обнаружено, коррелирует с исходом у пациента с астроцитомой. [28] Гены Shh и Gli обычно экспрессируются в волосяных фолликулах , а опухоли кожи, экспрессирующие Gli1, могут возникать из волосяных фолликулов. Уровень экспрессии Gli1 коррелирует со степенью злокачественности опухоли в саркомах костей и мягких тканей . [29] У трансгенных мышей и лягушек, у которых наблюдается сверхэкспрессия Gli1, развиваются опухоли, подобные BCC, а также другие неоплазии, происходящие из волосяных фолликулов, такие как трихоэпителиомы, цилиндромы и трихобластомы. [26] [30] Экспрессия Gli1 в эпидермисе эмбриональной лягушки приводит к развитию опухолей , которые экспрессируют эндогенный Gli1. Это говорит о том, что сверхэкспрессии Gli1 в одиночку, вероятно, достаточно для развития опухоли [30] [31] Таким образом, прогнозируется, что мутации, приводящие к экспрессии Gli1 в базальных клетках, вызывают образование BCC. [26]

Взаимодействия

Было показано, что GLI1 взаимодействует с:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000111087 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000025407 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Kinzler KW, Bigner SH, Bigner DD, Trent JM, Law ML, O'Brien SJ, Wong AJ, Vogelstein B (апрель 1987 г.). «Идентификация усиленного, высокоэкспрессируемого гена в глиоме человека». Science . 236 (4797): 70– 3. Bibcode :1987Sci...236...70K. doi :10.1126/science.3563490. PMID  3563490.
  6. ^ Ruiz i Altaba A (июнь 1999). «Gli-белки кодируют контекстно-зависимые положительные и отрицательные функции: последствия для развития и болезней». Development . 126 (14): 3205– 16. doi :10.1242/dev.126.14.3205. PMID  10375510.
  7. ^ Lovrics A, Gao Y, Juhász B, Bock I, Byrne HM, Dinnyés A, Kovács KA (ноябрь 2014 г.). «Булево моделирование выявляет новые регуляторные связи между факторами транскрипции, регулирующими развитие вентрального спинного мозга». PLOS ONE . ​​9 (11): 11430. Bibcode :2014PLoSO...9k1430L. doi : 10.1371/journal.pone.0111430 . PMC 4232242 . PMID  25398016. 
  8. ^ Sasaki H, Hui C, Nakafuku M, Kondoh H (апрель 1997 г.). «Сайт связывания для белков Gli необходим для активности усилителя пластинки основания HNF-3beta в трансгенах и может реагировать на Shh in vitro». Development . 124 (7): 1313– 22. doi :10.1242/dev.124.7.1313. PMID  9118802.
  9. ^ abc Liu CZ, Yang JT, Yoon JW, Villavicencio E, Pfendler K, Walterhouse D, Iannaccone P (март 1998). "Характеристика области промотора и геномной организации GLI, члена сигнального пути Sonic hedgehog-Patched". Gene . 209 ( 1– 2): 1– 11. doi :10.1016/S0378-1119(97)00668-9. PMID  9524201.
  10. ^ Callahan CA, Ofstad T, Horng L, Wang JK, Zhen HH, Coulombe PA, Oro AE (ноябрь 2004 г.). «MIM/BEG4, ген, чувствительный к Sonic hedgehog, который усиливает Gli-зависимую транскрипцию». Genes Dev . 18 (22): 2724– 9. doi :10.1101/gad.1221804. PMC 528890. PMID  15545630 . 
  11. ^ ab Ruppert JM, Kinzler KW, Wong AJ, Bigner SH, Kao FT, Law ML, Seuanez HN, O'Brien SJ, Vogelstein B (август 1988 г.). «Семейство генов человека GLI-Kruppel». Mol Cell Biol . 8 (8): 3104– 13. doi :10.1128/mcb.8.8.3104. PMC 363537. PMID  2850480 . 
  12. ^ Park HL, Bai C, Platt KA, Matise MP, Beeghly A, Hui CC, Nakashima M, Joyner AL (апрель 2000 г.). «Мутанты мыши Gli1 жизнеспособны, но имеют дефекты в передаче сигналов SHH в сочетании с мутацией Gli2». Development . 127 (8): 1593– 605. doi :10.1242/dev.127.8.1593. PMID  10725236.
  13. ^ Kinzler KW, Vogelstein B (февраль 1990 г.). «Ген GLI кодирует ядерный белок, который связывает определенные последовательности в геноме человека». Mol Cell Biol . 10 (2): 634– 42. doi :10.1128/mcb.10.2.634. PMC 360861. PMID  2105456 . 
  14. ^ ab Teh MT, Wong ST, Neill GW, Ghali LR, Philpott MP, Quinn AG (август 2002 г.). «FOXM1 является нисходящей целью Gli1 в базальноклеточных карциномах». Cancer Res . 62 (16): 4773– 80. PMID  12183437.
  15. ^ Xie J, Aszterbaum M, Zhang X, Bonifas JM, Zachary C, Epstein E, McCormick F (июль 2001 г.). «Роль PDGFRalpha в пролиферации базальноклеточной карциномы». Proc Natl Acad Sci USA . 98 (16): 9255– 9. Bibcode : 2001PNAS...98.9255X. doi : 10.1073 /pnas.151173398 . PMC 55407. PMID  11481486. 
  16. ^ Kinzler KW, Bigner SH, Bigner DD, Trent JM, Law ML, O'Brien SJ, Wong AJ, Vogelstein B (апрель 1987 г.). «Идентификация усиленного, высокоэкспрессируемого гена в глиоме человека». Science . 236 (4797): 70– 3. Bibcode :1987Sci...236...70K. doi :10.1126/science.3563490. PMID  3563490.
  17. ^ Cheng SY, Bishop JM (апрель 2002 г.). «Suppressor of Fused represses Gli-mediated transcription by recruiting the SAP18-mSin3 corepressor complex». Proc Natl Acad Sci USA . 99 (8): 5442– 7. Bibcode : 2002PNAS...99.5442C. doi : 10.1073/pnas.082096999 . PMC 122788. PMID  11960000 . 
  18. ^ Jacob J, Briscoe J (август 2003 г.). «Gli-белки и контроль паттернизации спинного мозга». EMBO Rep . 4 (8): 761– 5. doi :10.1038/sj.embor.embor896. PMC 1326336. PMID  12897799 . 
  19. ^ Villavicencio EH, Yoon JW, Frank DJ, Füchtbauer EM, Walterhouse DO, Iannaccone PM (апрель 2002 г.). «Кооперативная регуляция E-box человеческого GLI1 с помощью TWIST и USF». Genesis . 32 (4): 247–58 . doi :10.1002/gene.10078. PMID  11948912. S2CID  12132097.
  20. ^ Гительман И (сентябрь 1997 г.). "Twist-белок в эмбриогенезе мышей". Dev. Biol . 189 (2): 205– 14. doi : 10.1006/dbio.1997.8614 . PMID  9299114.
  21. ^ Хеброк М., Фюхтбауэр А., Фюхтбауэр Э.М. (май 1997 г.). «Подавление активации мышечно-специфических генов мышиным белком Twist». Exp. Cell Res . 232 (2): 295–303 . doi :10.1006/excr.1997.3541. PMID  9168805.
  22. ^ Hui CC, Slusarski D, Platt KA, Holmgren R, Joyner AL (1994). «Экспрессия трех мышиных гомологов гена полярности сегмента Drosophila cubitus interruptus, Gli, Gli-2 и Gli-3, в тканях, полученных из эктодермы и мезодермы, предполагает множественные роли во время постимплантационного развития». Dev. Biol . 162 (2): 402– 13. doi :10.1006/dbio.1994.1097. PMID  8150204.
  23. ^ Walterhouse D, Ahmed M, Slusarski D, Kalamaras J, Boucher D, Holmgren R, Iannaccone P (1993). "gli, фактор транскрипции цинкового пальца и онкоген, экспрессируется во время нормального развития мыши". Dev. Dyn . 196 (2): 91– 102. doi : 10.1002/aja.1001960203 . PMID  8364225. S2CID  8951322.
  24. ^ Wallace VA (1999). "Sonic hedgehog, полученный из клеток Пуркинье, регулирует пролиферацию клеток-предшественников гранулярных нейронов в развивающемся мозжечке мыши". Curr. Biol . 9 (8): 445– 8. Bibcode :1999CBio....9..445W. doi : 10.1016/s0960-9822(99)80195-x . PMID  10226030. S2CID  12373898.
  25. ^ Yoon JW, Kita Y, Frank DJ, Majewski RR, Konicek BA, Nobrega MA, Jacob H, Walterhouse D, Iannaccone P (февраль 2002 г.). «Профилирование экспрессии генов приводит к идентификации элементов связывания GLI1 в целевых генах и роли нескольких нисходящих путей в трансформации клеток, вызванной GLI1». J. Biol. Chem . 277 (7): 5548– 55. doi : 10.1074/jbc.M105708200 . PMID  11719506.
  26. ^ abc Dahmane N, Lee J, Robins P, Heller P, Ruiz i Altaba A (1997). «Активация фактора транскрипции Gli1 и сигнального пути Sonic hedgehog в опухолях кожи». Nature . 389 (6653): 876– 81. Bibcode :1997Natur.389..876D. doi :10.1038/39918. PMID  9349822. S2CID  4424572.
  27. ^ Руис и Альтаба А (2011). «Сигнализация Hedgehog и код Gli в стволовых клетках, раке и метастазах». Sci Signal . 4 (200): pt9. doi :10.1126/scisignal.2002540. PMID  22114144.
  28. ^ Aiello KA, Alter O (октябрь 2016 г.). «Платформенно-независимый геномный шаблон изменений числа копий ДНК, предсказывающий выживаемость астроцитомы и ответ на лечение, выявленный с помощью GSVD, сформулированный как сравнительное спектральное разложение». PLOS ONE . 11 (10): e0164546. Bibcode : 2016PLoSO..1164546A. doi : 10.1371/journal.pone.0164546 . PMC 5087864. PMID  27798635 . 
  29. ^ Дамане Н., Ли Дж., Робинс П., Хеллер П., Руис и Альтаба А. (октябрь 1997 г.). «Активация фактора транскрипции Gli1 и сигнального пути Sonic hedgehog в опухолях кожи». Природа . 389 (6653): 876–81 . Бибкод : 1997Natur.389..876D. дои : 10.1038/39918. PMID  9349822. S2CID  4424572. Ошибка в: Nature, 1997, декабрь 4;390(6659):536.
  30. ^ ab Nilsson M, Undèn AB, Krause D, Malmqwist U, Raza K, Zaphiropoulos PG, Toftgård R (2000). "Индукция базальноклеточных карцином и трихоэпителиом у мышей с повышенной экспрессией GLI-1". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 97 (7): 3438– 43. doi : 10.1073/pnas.050467397 . PMC 16258 . PMID  10725363. 
  31. ^ Tripathi K, Mani C, Barnett R, Nalluri S, Bachaboina L, Rocconi RP, Athar M, Owen LB, Palle K (2014). «Gli1 регулирует контрольную точку S-фазы в опухолевых клетках с помощью Bid, и его ингибирование сенсибилизирует к ингибиторам топоизомеразы 1 ДНК». Журнал биологической химии . 289 (45): 31513– 25. doi : 10.1074/jbc.M114.606483 . PMC 4223349. PMID  25253693 . 
  32. ^ Cheng SY, Bishop JM (апрель 2002 г.). «Suppressor of Fused represses Gli-mediated transcription by recruiting the SAP18-mSin3 corepressor complex». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 99 (8): 5442– 7. Bibcode :2002PNAS...99.5442C. doi : 10.1073/pnas.082096999 . PMC 122788 . PMID  11960000. 
  33. ^ Murone M, Luoh SM, Stone D, Li W, Gurney A, Armanini M, Grey C, Rosenthal A, de Sauvage FJ (май 2000 г.). «Регуляция Gli противоположными действиями слитых и супрессоров слитых». Nat. Cell Biol . 2 (5): 310– 2. doi :10.1038/35010610. PMID  10806483. S2CID  31424234.
  34. ^ Stone DM, Murone M, Luoh S, Ye W, Armanini MP, Gurney A, Phillips H, Brush J, Goddard A, de Sauvage FJ, Rosenthal A (декабрь 1999 г.). «Характеристика человеческого супрессора слитого гена, негативного регулятора фактора транскрипции цинкового пальца Gli». J. Cell Sci . 112 (23): 4437– 48. doi :10.1242/jcs.112.23.4437. PMID  10564661.
  35. ^ Kogerman P, Grimm T, Kogerman L, Krause D, Undén AB, Sandstedt B, Toftgård R, Zaphiropoulos PG (сентябрь 1999 г.). "Mammalian suppressor-of-fusion modulates nuclear-cytoplasmic shuttleing of Gli-1". Nat. Cell Biol . 1 (5): 312– 9. doi : 10.1038/13031 . PMID  10559945. S2CID  6907964.
  36. ^ Дунаева М, Михельсон П, Когерман П, Тофтгард Р (февраль 2003 г.). «Характеристика физического взаимодействия белков Gli с белками SUFU». J. Biol. Chem . 278 (7): 5116– 22. doi : 10.1074/jbc.M209492200 . PMID  12426310.
  37. ^ Koyabu Y, Nakata K, Mizugishi K, Aruga J, Mikoshiba K (март 2001 г.). «Физические и функциональные взаимодействия между белками Zic и Gli». J. Biol. Chem . 276 (10): 6889– 92. doi : 10.1074/jbc.C000773200 . PMID  11238441.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=GLI1&oldid=1216481873"