Гефироновая кислота
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК 3,11,12,13-тетрагидрокси-5-метокси-4,6,6,8,10,12,14,16-октаметил-7-оксогептадек-15-еновая кислота | |
| Идентификаторы | |
| |
3D модель ( JSmol ) |
|
| ChemSpider |
|
CID PubChem |
|
| |
| |
| Характеристики | |
| С26Н48О8 | |
| Молярная масса | 488,660 г/моль |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Гефироновая кислота — это поликетид , существующий в виде уравновешивающей смеси структурных изомеров. В природе гефироновая кислота вырабатывается медленно растущими миксобактериями : штаммом Archangium gephyra Ar3895 и штаммом Cystobacter violaceus Cb vi76. [1] Это первый антибиотик в миксобактериях, который, как сообщалось, специфически подавляет синтез эукариотического белка.
Биологические свойства
Предварительные исследования показали, что гефироновая кислота подавляет рост дрожжей и плесени, а также вызывает цитостатический эффект посредством ингибирования синтеза эукариотического белка в культурах клеток млекопитающих. Эксперименты по кормлению, проведенные с радиоактивными предшественниками, показали резкое различие в включении лейцина человеческой лейкозной клеткой, такой как K-562, но небольшое различие в включении уридина и тимидина. [2] Это предполагает, что основной целью гефироновой кислоты является синтез белка. Таким образом, она является потенциальной целью для химиотерапии рака . Профилирование экспрессии генов линий клеток рака молочной железы человека ведется в целях дальнейшего определения потенциала гефироновой кислоты как химиотерапевтического лидера. [3]
Скрининг библиотеки соединений, полученных из миксобактерий, показал, что гефироновая кислота является сильнейшим ингибитором сборки процессинговых телец (P-телец). [4] P-тела представляют собой дискретные цитоплазматические гранулы мРНП, которые содержат нетранслируемую мРНК и белок из пути распада мРНК и из аппарата подавления микроРНК. Внутри P-тел мРНК могут деградировать, но компоненты P-тел могут быстро циклически входить и выходить, чтобы вернуться к трансляции. [4] Механизм ингибирования сборки P-тел гефироновой кислотой не был охарактеризован, но первоначальные исследования предполагают, что способ действия может заключаться в остановке рибосом на мРНК или в отражении ранних этапов инициации трансляции, таких как связывание рибосомных субъединиц или факторов инициации.
В том же исследовании также было обнаружено, что гефироновая кислота ингибирует фосфорилирование eIF2α и образование стрессовых гранул в условиях стресса. Стрессовые гранулы содержат нетранслирующие мРНК и факторы инициации трансляции, что позволяет предположить, что они могут образовываться в результате агрегации мРНП, остановленной во время инициации трансляции. [4] Мониторинг иммунофлуоресценции установленного маркера стрессовых гранул показал, что образование стрессовых гранул ингибируется в присутствии гефироновой кислоты. Гефироновая кислота может оказывать прямое или косвенное воздействие на фактор инициации трансляции eIF2α, который будет захватывать мРНК в нефункциональные комплексы инициации, ингибируя как образование P-телец, так и образование стрессовых гранул. [4]
Биосинтез
Секвенирование кластера генов PKS в C. violaceus было проведено и подтверждено для выявления пяти поликетидсинтаз типа I и пост-PKS-адаптирующих ферментов с O -метилтрансферазой и цитохромом P450 монооксигеназой. [5] Общая структура хорошо коррелирует с модульным расположением PKS-кодируемых белков, за исключением некоторых неожиданных элементов, которые, вероятно, вызваны неактивными доменами. Первоначальная загрузка использует домен N- ацетилтрансферазы (GNAT), связанный с GCN5, вместо типичного домена AT.
Гефироновая кислота содержит метиловый эфир в положении C-5 и эпоксид C-12/C-13. Эти функциональные группы включаются ферментами адаптации пост-PKS. GphA, вероятно, отвечает за установку метилового эфира C-5. O-метилтрансферазы SpiB и SpiK, используемые в биосинтезе спиранжиен, демонстрируют тот же мотив связывания SAM, что и GphA. [6]
GphK является членом суперсемейства цитохромов p450 и, как предполагается, осуществляет эпоксидирование олефина C12-C13. Такое эпоксидирование в модификациях пост-PKS наблюдалось в биосинтезе эпотилона EpoK. [2] В EpoK консенсусный механизм эпоксидирования P450 включает образование pi-комплекса между радикальным видом оксоферрилового pi-катиона (Fe IV ) и олефиновой pi-связью, за которым следует перенос электронов, образование радикала олефинового pi-катиона и, наконец, эпоксидирование. [7]
Однако также возможно, что в дополнение к цитохрому p450 для установки эпоксида требуется также FAD-зависимая монооксигеназа. Этот созависимый процесс наблюдается в биосинтезе тирандамицина TamL. [2] Эксперименты по выяснению функции этих ферментов в биосинтезе гефироновой кислоты ведутся. [5]
Ссылки
- ^ Wenzel, Silke C.; Müller, Rolf (21 мая 2009 г.). «Myxobacteria — „микробные фабрики“ по производству биоактивных вторичных метаболитов». Molecular BioSystems . 5 (6): 567–74. doi :10.1039/b901287g. ISSN 1742-2051. PMID 19462013.
- ^ abc Sasse, F.; Steinmetz, H.; Höfle, G.; Reichenbach, H. (1 января 1995 г.). «Гефироновая кислота, новый ингибитор синтеза эукариотического белка из Archangium gephyra (миксобактерий). Производство, изоляция, физико-химические и биологические свойства и механизм действия». Журнал антибиотиков . 48 (1): 21–25. doi : 10.7164/antibiotics.48.21 . ISSN 0021-8820. PMID 7868385.
- ^ Янг, Жанетт; Лелиерт, Эми; Шефер, Закари Т.; Тейлор, Ричард Э. (28 октября 2014 г.). «Аннотация C67: Профилирование экспрессии генов с использованием линий клеток рака молочной железы человека, подвергнутых воздействию гефироновой кислоты». Cancer Research . 71 (18 Supplement): C67. doi :10.1158/1538-7445.fbcr11-c67.
- ^ abcd Мартинес, Хавьер П.; Перес-Виларо, Джемма; Мутукумар, Яж; Шеллер, Николетта; Хирш, Татьяна; Дистель, Рэнди; Штайнмец, Генрих; Янсен, Рольф; Франк, Рональд (1 ноября 2013 г.). «Скрининг малых молекул, влияющих на сборку млекопитающих P-тел, раскрывает связи с разнообразными внутриклеточными процессами и физиологией органелл». Биология РНК . 10 (11): 1661–1669. doi :10.4161/rna.26851. ISSN 1547-6286. PMC 3907476. PMID 24418890 .
- ^ abc Young, Jeanette; Stevens, D. Cole; Carmichael, Rory; Tan, John; Rachid, Shwan; Boddy, Christopher N.; Müller, Rolf; Taylor, Richard E. (27 декабря 2013 г.). «Выяснение пути биосинтеза гефироновой кислоты выявило неожиданные SAM-зависимые метилирования». Journal of Natural Products . 76 (12): 2269–2276. doi :10.1021/np400629v. ISSN 0163-3864. PMID 24298873.
- ↑ Кларк, Стивен (5 февраля 2002 г.). «Метилатор встречает терминатора». Труды Национальной академии наук . 99 (3): 1104–1106. Bibcode : 2002PNAS...99.1104C. doi : 10.1073/pnas.042004099 . ISSN 0027-8424. PMC 122150. PMID 11830650 .
- ^ Kells, Petrea M.; Ouellet, Hugues; Santos-Aberturas, Javier; Aparicio, Jesus F.; Podust, Larissa M. (27 августа 2010 г.). «Структура цитохрома P450 PimD предполагает, что эпоксидирование полиенового макролида пимарицина происходит через промежуточное соединение гидропероксоферри». Химия и биология . 17 (8): 841–851. doi :10.1016/j.chembiol.2010.05.026. PMC 2932657. PMID 20797613 .
