ГПР84
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
ГПР84
Идентификаторы
ПсевдонимыGPR84 , EX33, GPCR4, рецептор, связанный с G-белком 84
Внешние идентификаторыОМИМ : 606383; МГИ : 1934129; гомологен : 41370; Генные карты : GPR84; OMA :GPR84 – ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

53831

80910

Ансамбль

ENSG00000139572

ENSMUSG00000063234

UniProt

Q9NQS5

Q8CIM5

РефСек (мРНК)

NM_020370

NM_030720

RefSeq (белок)

NP_065103

NP_109645

Местоположение (UCSC)Хр 12: 54.36 – 54.36 МбХр 15: 103.22 – 103.22 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Вероятный рецептор 84, связанный с G-белком, представляет собой белок , который у людей кодируется геном GPR84 . [ 5] [6]

Открытие

GPR84 (EX33) был описан практически в одно и то же время двумя группами. Одной из них была группа Тимо Виттенбергера в Zentrum fur Molekulare Neurobiologie, Гамбург, Германия (Wittenberg T. et al.), а другой — группа Габора Ярай в исследовательском центре Novartis Horsham, Хоршам, Великобритания. В своих работах они описали последовательность и профиль экспрессии пяти новых членов семейства рецепторов GPC. Одним из них был GPR84, который представляет собой уникальное подсемейство GPCR на сегодняшний день.

Ген

Hgpr84 локализуется в хромосоме 12q13.13, и его кодирующая последовательность не прерывается интронами. [5]

Белок

ORF человеческого и мышиного GPR84 кодируют белки длиной 396 аминокислотных остатков с 85% идентичностью и поэтому считаются ортологами. [5] Hgpr84 был обнаружен с помощью анализа Нозерн-блоттинга как транскрипт размером около 1,5 кб в мозге, сердце, мышцах, толстой кишке, тимусе, селезенке, почках, печени, кишечнике, плаценте, легких и лейкоцитах. Кроме того, были обнаружены транскрипт размером 1,2 кб в сердце и сильная полоса в 1,3 кб в мышцах. Нозерн-блот из разных областей мозга выявил самую сильную экспрессию транскрипта размером 1,5 кб в продолговатом и спинном мозге. Несколько меньше транскрипта было обнаружено в черной субстанции, таламусе и мозолистом теле. Полоса размером 1,5 кб также была видна в других областях мозга, но на очень низких уровнях. Клоны EST, соответствующие hgpr84, были получены из В-клеток (лейкемия), нейроэндокринных клеток легких, а также из микроглиальных клеток [7] и адипоцитов. [8] Более подробное описание профиля экспрессии можно найти на сайте www.genecards.org. Экспрессия GPR84 в состоянии покоя обычно низкая, но она высокоиндуцируема при воспалении. Ее экспрессия на нейтрофилах может быть увеличена с помощью стимуляции ЛПС и уменьшена с помощью стимуляции ГМ-КСФ . Вызванная ЛПС регуляция GPR84 не была чувствительна к предварительной обработке дексаметазоном. Также наблюдалась регуляция GPR84 в дендритных клетках, полученных от мышей с нокаутом цепи FcRgamma. [9] В микроглиальных клетках также была продемонстрирована индукция GPR84 интерлейкином-1 (ИЛ-1) и фактором некроза опухоли α (ФНОα). [7] 24-часовая обработка IL-1β также индуцировала 5,8-кратное увеличение экспрессии GPR84 на PBMC здоровых людей. [ требуется ссылка ] . Транскрипционная динамика Т-хелперных клеток пуповинной крови человека, культивируемых в отсутствие и в присутствии цитокинов, способствующих дифференциации Th1 или Th2, была изучена. Оказалось, что GPR84 принадлежит к специфическому подмножеству генов Th1. [10] В то время как другая публикация предполагает, что GPR84 скорее является геном типа Th2, связанным с CCL1. [11]

GPR84 также был повышен как на макрофагах, так и на нейтрофильных гранулоцитах после стимуляции ЛПС . [12] Не только воздействие ЛПС , но и энтеротоксин стафилококка B было достаточным, чтобы вызвать 50-кратное увеличение экспрессии GPR84 на изолированных человеческих лейкоцитах, стимулированных по сравнению с экспрессией наивных лейкоцитов. [13] Вирусная инфекция после заражения вирусом японского энцефалита также увеличила экспрессию GPR84 на 2–4,5% в мозге мышей. [14]

Удаление лизосомальной кислой липазы (Lal-/-) у мышей привело к аберрантному расширению миелоидных супрессорных клеток (MDSC) (>40% в крови и >70% в костном мозге), которые возникают из-за дисрегуляции продукции миелоидных клеток-предшественников в костном мозге. Ly6G + MDSC у мышей Lal-/- демонстрируют сильную иммуносупрессию на Т-клетках, что способствует нарушению пролиферации и функции Т-клеток in vivo. GPR84 был в 9,1 раза повышен в MDSC мышей Lal-/-. GPR84 обычно экспрессируется на низких уровнях в миелоидных клетках и может быть индуцирован in vitro путем стимуляции макрофагов или микроглиальных клеток с помощью LPS, TNFα или PMA. Повышенная экспрессия GPR84 также наблюдалась во время фазы демиелинизации обратимой модели мышиной демиелинизирующей болезни, вызванной купризоном. Наконец, также было показано, что экспрессия GPR84 увеличивается как в нормальном белом веществе, так и в бляшках в мозге у пациентов с рассеянным склерозом. Экспрессия GPR84 увеличивается в образцах всего мозга мышей из экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита до начала клинического заболевания. [15] В культивируемой микроглии в ответ на имитированное избыточное давление взрыва экспрессия GPR84 увеличилась в 2,9 раза. [16] У стареющих мышей TgSwe, подвергшихся травматическому повреждению мозга, GPR84 был повышен в 6,3 раза. [17] Экспрессия GPR84 была увеличена в 49,9 раза в макрофагах типа M1, выделенных из атеросклеротических поражений аорты мышей LDLR-/-, которых кормили западной диетой. [18] GPR84 важен для регуляции экспрессии цитокинов: Т-клетки CD4+ у мышей GPR84-/- показывают увеличение секреции IL-4 в присутствии антител анти-CD3 и анти-CD28; [19] GPR84 усиливает секрецию IL12p40, индуцированную ЛПС, в клетках RAW264.7. [20] Недавняя работа Нагасаки и др. исследовала адипоциты 3T3-L1, совместно культивированные с клетками RAW264.7, для изучения этого потенциального взаимодействия. [8]Совместное культивирование RAW264.7 увеличивает экспрессию GPR84 в адипоцитах 3T3-L1, а инкубация с каприновой кислотой может ингибировать высвобождение адипонектина, вызванное TNFα. Адипонектин регулирует многие метаболические процессы, связанные с глюкозой и жирными кислотами, включая чувствительность к инсулину и распад липидов. Кроме того, диета с высоким содержанием жиров может увеличить экспрессию GPR84. Авторы предполагают, что GPR84 может объяснить связь между диабетом и ожирением. Поскольку адипоциты выделяют жирные кислоты в присутствии макрофагов, цикл повышенной экспрессии GPR84 и ее стимуляция предотвращают высвобождение регулирующих гормонов. Работа над GPR84 все еще находится на очень ранней стадии и должна быть расширена в контексте патофизиологии и иммунной регуляции. Некоторые люди также предполагают роль GPR84 в потреблении пищи. GPR84 экспрессируется в слизистой оболочке тела желудка, и этот рецептор может быть важным просветным сенсором приема пищи и, скорее всего, экспрессируется на энтероэндокринных клетках, где он стимулирует высвобождение пептидных гормонов, включая инкретины глюкагоноподобный пептид (ГПП) 1 и 2. [21]

Лиганды

Лиганды для GPR84 также предполагают связь между воспалением и распознаванием или регулированием жирных кислот. Среднецепочечная свободная жирная кислота (СЖК) с длиной углеродной цепи от C9 до C14. Каприновая кислота (C10:0), ундекановая кислота (C11:0) и лауриновая кислота (C12:0) являются наиболее мощными [20] описанными эндогенными агонистами GPR84. Не активируются короткоцепочечными и длинноцепочечными насыщенными и ненасыщенными СЖК, индуцированными в моноцитах/макрофагах ЛПС. Кроме того, активация GPR84 в моноцитах/макрофагах усиливает стимулированную ЛПС продукцию IL-12 p40 зависимым от концентрации образом. [20] IL-12 играет важную роль в продвижении клеточно-опосредованного иммунитета для искоренения патогенов путем индукции и поддержания ответов Т-хелперов 1 и ингибирования ответов Т-хелперов 2. [20] Среднецепочечные FFA ингибировали форсколин-индуцированную продукцию цАМФ и стимулировали связывание [35S]GTPgammaS в зависимости от GPR84. Значения EC50 для среднецепочечных FFA каприновой кислоты, ундекановой кислоты и лауриновой кислоты в GPR84 (4, 8 и 9 мМ соответственно в анализе цАМФ). Эти результаты показывают, что активация GPR84 среднецепочечными FFA связана с чувствительным к коклюшному токсину путем Gi/o. Помимо среднецепочечных FFA дииндолилметан также был описан как агонист GPR84. [20] Однако селективность этой молекулы по отношению к мишени также сомнительна, поскольку дииндолилметан также является модулятором рецептора арильного углеводорода. [22] В патентной литературе упоминается, что помимо среднецепочечных FFA другие вещества, такие как 2,5-дигидрокси-3-ундецил(1,4)бензохинон, икоза-5,8,11,14-тетраеновая кислота и 5S,6R-дигидрокси-икоза-7,9,11,14-тетраеновая кислота (5S,6RdiHETE), также являются лигандами GPR84. [23] Эти две последние молекулы опровергают утверждение, что длинноцепочечные FFA не являются лигандами GPR84. На основании этих результатов вероятно, что помимо среднецепочечных FFA некоторые длинноцепочечные FFA также могут быть эндогенными лигандами GPR84. Для подтверждения этой гипотезы необходимы дополнительные исследования.

Классификация GPR84

На основании его связывания и активации жирными кислотами средней цепи, GPR84 был признан возможным членом семейства рецепторов свободных жирных кислот . [24] Однако GPR84 до сих пор не получил обозначение FFAR, возможно, потому что каприновая кислота, самая мощная жирная кислота средней цепи в активации GPR44, требует высоких концентраций (например, в микромолярном диапазоне) для этого. Это соображение подтверждает необходимость поиска других природных агентов, которые являются более мощными, чем капроновая кислота, в активации этого рецептора. [25] В то же время, GPR84 по-прежнему определяется как рецептор-сирота , т. е. рецептор, природный активатор(ы) которого неясен. [26]

Основной медиатор в патологических фиброзных путях

Предполагается, что GPR84 является основным медиатором в патологических фиброзных путях. [27]

Наркотики под следствием

Молекула GLPG1205 изучалась бельгийской фирмой Galapagos NV . Ее клинический эффект против воспалительных заболеваний, таких как воспалительное заболевание кишечника , изучался в 2015 году в исследовании фазы 2 Proof-of-Concept у пациентов с язвенным колитом . Результаты, опубликованные в январе 2016 года, показали хорошую фармакокинетику, безопасность и переносимость. Однако целевая эффективность не была достигнута. Поэтому разработка GLPG1205 для язвенного колита была остановлена. [28]

Молекула PBI-4050, которая ингибирует сигнализацию GPR84, исследуется канадской биотехнологической фирмой Prometic. По состоянию на август 2018 года она остается перспективным препаратом, нацеленным на множественный тип фиброза, входящим в фазу 3 клинических испытаний. [27]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000139572 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000063234 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc Wittenberger T, Schaller HC, Hellebrand S (март 2001 г.). «Стратегия добычи данных с использованием экспрессированной последовательности тегов (EST) успешно принесла открытие новых рецепторов, сопряженных с G-белком». Журнал молекулярной биологии . 307 (3): 799– 813. doi :10.1006/jmbi.2001.4520. PMID  11273702.
  6. ^ «Ген Энтреза: рецептор 84, связанный с G-белком GPR84».
  7. ^ ab Бушар С., Паже Дж., Бедар А., Трембле П., Вальер Л. (июнь 2007 г.). «Рецептор 84, связанный с G-белком, белок, связанный с микроглией, экспрессируемый при нейровоспалительных состояниях». Глия . 55 (8): 790–800 . doi :10.1002/glia.20506. PMID  17390309. S2CID  5626893.
  8. ^ ab Nagasaki H, Kondo T, Fuchigami M, Hashimoto H, Sugimura Y, Ozaki N и др. (февраль 2012 г.). «Воспалительные изменения в жировой ткани усиливают экспрессию GPR84, рецептора жирных кислот средней цепи: TNFα усиливает экспрессию GPR84 в адипоцитах». FEBS Letters . 586 (4): 368–72 . doi : 10.1016/j.febslet.2012.01.001 . PMID  22245676. S2CID  10707457.
  9. ^ van Montfoort N; 't Hoen PAC; Camps M; Melief CJM; Ossendorp F; Verbeek JS (25 ноября 2010 г.). Лигирование FcgR на дендритных клетках индуцирует широкую сигнатуру гена иммунного ответа, жестко регулируемую FcgRIIb (PDF) (диссертация). Лейденский университет. Архивировано (PDF) из оригинала 3 марта 2016 г. Получено 15 января 2013 г.
  10. ^ Aijö T, Edelman SM, Lönnberg T, Larjo A, Kallionpää H, Tuomela S и др. (октябрь 2012 г.). «Подход интегративной вычислительной системной биологии выявляет дифференциально регулируемые динамические сигнатуры транскриптома, которые управляют инициацией дифференциации человеческих Т-хелперных клеток». BMC Genomics . 13 : 572. doi : 10.1186/1471-2164-13-572 . PMC 3526425 . PMID  23110343. 
  11. ^ Smeets RL, Fleuren WW, He X, Vink PM, Wijnands F, Gorecka M и др. (март 2012 г.). «Профилирование молекулярных путей передачи сигнала Т-лимфоцитов; геномные отпечатки Th1 и Th2 определяются сигнализацией, опосредованной TCR и CD28». BMC Immunology . 13 : 12. doi : 10.1186/1471-2172-13-12 . PMC 3355027 . PMID  22413885. 
  12. ^ Lattin JE, Schroder K, Su AI, Walker JR, Zhang J, Wiltshire T и др. (апрель 2008 г.). «Анализ экспрессии рецепторов, сопряженных с G-белком, в макрофагах мышей». Immunome Research . 4 : 5. doi : 10.1186/1745-7580-4-5 . PMC 2394514. PMID  18442421 . 
  13. ^ Sethu P, Moldawer LL, Mindrinos MN, Scumpia PO, Tannahill CL, Wilhelmy J, et al. (Август 2006). «Микрожидкостная изоляция лейкоцитов из цельной крови для анализа фенотипа и экспрессии генов». Аналитическая химия . 78 (15): 5453– 61. doi :10.1021/ac060140c. PMID  16878882.
  14. ^ Gupta N, Rao PV (март 2011 г.). «Транскриптомный профиль ответа хозяина при инфекции вируса японского энцефалита». Virology Journal . 8 : 92. doi : 10.1186/1743-422X-8-92 . PMC 3058095. PMID  21371334 . 
  15. ^ Gray JC, Potthoff B, Beckmann H, Kayser F, Escobar S, Mozaffarian A, Arnett HA, Kirchner J, Wang S. GPR84, рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках, и потенциальная мишень для лечения рассеянного склероза . Номер программы/номер постера: 824.26/D5.
  16. ^ Kane MJ, Angoa-Pérez M, Francescutti DM, Sykes CE, Briggs DI, Leung LY и др. (июль 2012 г.). «Измененная экспрессия генов в культивируемой микроглии в ответ на смоделированное избыточное давление взрыва: возможная роль длительности импульса». Neuroscience Letters . 522 (1): 47– 51. doi :10.1016/j.neulet.2012.06.012. PMC 3396767 . PMID  22698585. 
  17. ^ Israelsson C, Bengtsson H, Lobell A, Nilsson LN, Kylberg A, Isaksson M и др. (март 2010 г.). «Появление кластеров клеток, экспрессирующих Cxcl10, характерно для травматических повреждений мозга и нейродегенеративных расстройств». The European Journal of Neuroscience . 31 (5): 852– 63. doi :10.1111/j.1460-9568.2010.07105.x. PMID  20374285. S2CID  24061159.
  18. ^ Kadl A, Meher AK, Sharma PR, Lee MY, Doran AC, Johnstone SR и др. (сентябрь 2010 г.). «Идентификация нового фенотипа макрофагов, который развивается в ответ на атерогенные фосфолипиды через Nrf2». Circulation Research . 107 (6): 737– 46. doi :10.1161/CIRCRESAHA.109.215715. PMC 2941538. PMID  20651288 . 
  19. ^ Venkataraman C, Kuo F (ноябрь 2005 г.). «Сопряженный с G-белком рецептор GPR84 регулирует выработку IL-4 Т-лимфоцитами в ответ на перекрестное связывание CD3». Immunology Letters . 101 (2): 144–53 . doi :10.1016/j.imlet.2005.05.010. PMID  15993493.
  20. ^ abcde Wang J, Wu X, Simonavicius N, Tian H, Ling L (ноябрь 2006 г.). "Среднецепочечные жирные кислоты как лиганды для рецептора GPR84, связанного с орфанным G-белком". Журнал биологической химии . 281 (45): 34457– 64. doi : 10.1074/jbc.M608019200 . PMID  16966319.
  21. ^ Goebel M, Stengel A, Lambrecht NW, Sachs G (март 2011 г.). «Избирательная экспрессия генов эпителием тела желудка крысы». Physiological Genomics . 43 (5): 237– 54. doi :10.1152/physiolgenomics.00193.2010. PMC 3068518 . PMID  21177383. 
  22. ^ Yin XF, Chen J, Mao W, Wang YH, Chen MH (май 2012 г.). «Селективный модулятор арильных углеводородных рецепторов 3,3'-дииндолилметан ингибирует рост клеток рака желудка». Журнал экспериментальных и клинических исследований рака . 31 (1): 46. doi : 10.1186/1756-9966-31-46 . PMC 3403951. PMID  22592002 . 
  23. ^ Заявка WO 2007027661, Hakak Y, Unett DJ, Gatlin J, Liaw CW, "Человеческий рецептор, связанный с белком G, и его модуляторы для лечения атеросклероза и атеросклеротических заболеваний, а также для лечения состояний, связанных с экспрессией MCP-1", опубликовано 03.08.2007, передано Arena Pharmaceuticals 
  24. ^ Falomir-Lockhart LJ, Cavazzutti GF, Giménez E, Toscani AM (2019). "Сигнальные механизмы жирных кислот в нервных клетках: рецепторы жирных кислот". Frontiers in Cellular Neuroscience . 13 : 162. doi : 10.3389/fncel.2019.00162 . PMC 6491900. PMID  31105530 . 
  25. ^ Luscombe VB, Lucy D, Bataille CJ, Russell AJ, Greaves DR (ноябрь 2020 г.). «20 лет сироты: является ли GPR84 вероятным рецептором, чувствительным к жирным кислотам средней цепи?». DNA and Cell Biology . 39 (11): 1926–1937 . doi : 10.1089/dna.2020.5846 . PMID  33001759.
  26. ^ Aktar R, Rondinelli S, Peiris M (август 2023 г.). «GPR84 в физиологии — множество функций во многих тканях». British Journal of Pharmacology . doi : 10.1111/bph.16206 . PMID  37533166.
  27. ^ ab Gagnon L, Leduc M, Thibodeau JF, Zhang MZ, Grouix B, Sarra-Bournet F, et al. (Май 2018). «Недавно обнаруженный антифибротический путь, регулируемый двумя рецепторами жирных кислот: GPR40 и GPR84». Американский журнал патологии . 188 (5): 1132– 1148. doi : 10.1016/j.ajpath.2018.01.009 . PMID  29454750.
  28. ^ "Galapagos reports results with GLPG1205 in ulcerative colitis". Галапагосы . 26 января 2016 г. Архивировано из оригинала 1 марта 2016 г. Получено 24 февраля 2016 г.

Дальнейшее чтение

  • Yousefi S, Cooper PR, Potter SL, Mueck B, Jarai G (июнь 2001 г.). «Анализ клонирования и экспрессии нового рецептора, связанного с G-белком, селективно экспрессируемого на гранулоцитах». Journal of Leukocyte Biology . 69 (6): 1045–52 . doi : 10.1189/jlb.69.6.1045 . PMID  11404393. S2CID  8221937.
  • Takeda S, Kadowaki S, Haga T, Takaesu H, Mitaku S (июнь 2002 г.). «Идентификация генов рецепторов, сопряженных с G-белком, из последовательности генома человека». FEBS Letters . 520 ( 1–3 ): 97–101 . doi :10.1016/S0014-5793(02)02775-8. PMID  12044878. S2CID  7116392.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=GPR84&oldid=1264856182"