Антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона
Класс лекарств
Антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона
Класс наркотиков
Цетрореликс — один из наиболее широко используемых антагонистов ГнРГ .
Идентификаторы классов
СинонимыАнтагонисты рецепторов ГнРГ; Блокаторы ГнРГ; Ингибиторы ГнРГ; Антигонадотропины
ИспользоватьБесплодие ; Рак предстательной железы ; Преждевременное половое созревание ; Рак молочной железы ; Эндометриоз ; Миома матки ; Трансгендерные люди
Биологическая цельРецептор ГнРГ
Химический классПептиды ; Непептиды
Правовой статус
В Викиданных

Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона ( антагонисты ГнРГ ) — это класс лекарственных средств, которые являются антагонистами рецептора гонадотропин -рилизинг-гормона (рецептора ГнРГ) и, таким образом, действия гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Они используются при лечении рака предстательной железы , эндометриоза , миомы матки , женского бесплодия при вспомогательной репродукции и по другим показаниям.

Некоторые антагонисты ГнРГ, такие как цетрореликс , по структуре схожи с естественным ГнРГ ( гормоном, вырабатываемым нейронами гипоталамуса), но обладают антагонистическим эффектом, в то время как другие антагонисты ГнРГ, такие как элаголикс и релуголикс , являются непептидными и низкомолекулярными соединениями. Антагонисты ГнРГ конкурируют с естественным ГнРГ за связывание с рецепторами ГнРГ, тем самым снижая или блокируя действие ГнРГ в организме.

Медицинское применение

рак простаты

Тестостерон способствует росту многих опухолей простаты , и поэтому снижение уровня циркулирующего тестостерона до очень низкого ( кастрационного ) уровня часто является целью лечения при лечении мужчин с прогрессирующим раком простаты. Антагонисты ГнРГ используются для обеспечения быстрого подавления тестостерона без всплеска уровня тестостерона, который наблюдается при лечении пациентов агонистами ГнРГ. [1] У пациентов с прогрессирующим заболеванием этот всплеск тестостерона может привести к обострению опухоли, что может спровоцировать ряд клинических симптомов, таких как боль в костях , обструкция уретры и сдавление спинного мозга . Фармацевтические агентства выпустили предупреждения относительно этого явления в информации о назначении агонистов ГнРГ. Поскольку всплеск тестостерона не происходит при применении антагонистов ГнРГ, пациентам нет необходимости принимать антиандроген в качестве защиты от обострения во время лечения рака простаты. Агонисты ГнРГ также вызывают повышение уровня тестостерона после каждой повторной инъекции препарата — явление, которое не наблюдается при использовании антагонистов ГнРГ.

Снижение уровня тестостерона, которое происходит во время терапии антагонистами ГнРГ, впоследствии уменьшает размер рака простаты. Это, в свою очередь, приводит к снижению уровня простат-специфического антигена (ПСА) в крови пациента, и поэтому измерение уровня ПСА является способом мониторинга того, как пациенты с раком простаты реагируют на лечение. Антагонисты ГнРГ имеют немедленное начало действия, приводящее к быстрому и глубокому подавлению тестостерона, и поэтому особенно ценны при лечении пациентов с раком простаты, где необходим быстрый контроль заболевания.

Антагонист ГнРГ абареликс был изъят с рынка США в 2005 году и теперь продается только в Германии для использования у пациентов с симптоматическим раком простаты. Дегареликс — это антагонист ГнРГ, одобренный для использования у пациентов с прогрессирующим гормоночувствительным раком простаты по всей Европе, а также в США. [2]

Лечение бесплодия

Антагонисты ГнРГ также используются в течение коротких периодов времени для профилактики преждевременного всплеска ЛГ и эндогенной овуляции у пациенток, проходящих гиперстимуляцию яичников с помощью ФСГ в рамках подготовки к экстракорпоральному оплодотворению (ЭКО). [3] [4] [5] Обычно их вводят в середине фолликулярной фазы в стимулированных циклах после введения гонадотропинов и до введения ХГЧ, который вводится для стимуляции овуляции. Этот протокол, вероятно, полезен для женщин, которые, как ожидается, будут гиперреагировать, а также, вероятно, для тех, которые, как ожидается, будут плохо реагировать на гиперстимуляцию яичников. [6] Вероятно, существует небольшая или нулевая разница между протоколами антагонистов ГнРГ и агонистов ГнРГ с точки зрения живорождения или риска выкидыша, но антагонисты ГнРГ, вероятно, снижают риск синдрома гиперстимуляции яичников. [7] Антагонисты ГнРГ, которые в настоящее время лицензированы для использования при лечении бесплодия, — это цетрореликс и ганиреликс.

Маточные расстройства

Элаголикс показан для лечения умеренных и сильных болей при эндометриозе , а релуголикс показан для лечения миомы матки .

Другие применения

Антагонисты ГнРГ исследуются в лечении женщин с гормонально-чувствительным раком груди . [8] [9] У мужчин они исследуются в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы [10], а также в качестве потенциальных контрацептивов . [11] Антагонисты ГнРГ могут использоваться в качестве блокаторов полового созревания у трансгендерной молодежи и для подавления уровня половых гормонов у трансгендерных подростков и взрослых, но не изучались в этом контексте. [12] [13] [14] [15]

Доступные формы

Антагонисты ГнРГ, предназначенные для клинического или ветеринарного применения
ИмяНазвание бренда/кодаОдобренные/предполагаемые виды использованияТипМаршрут(ы)Запуск/статус *Хиты
АбареликсПленаксисрак простатыПептидЯ2003116,000
ЦетрореликсЦетротидЖенское бесплодие (вспомогательная репродукция)ПептидСК2000134,000
ДегареликсФирмагонрак простатыПептидСК2008291,000
ЭлаголиксОрилиссаЭндометриоз; Миома маткиНепептидныйОральный2018126,000
ГаниреликсОргалутранЖенское бесплодие (вспомогательная репродукция)ПептидСК2000134,000
ЛинзаголиксKLH-2109; ОБЕ-2109Эндометриоз; Миома маткиНепептидныйОральныйФаза III [16]9,730
РелуголиксРелюминаМиома матки, рак простатыНепептидныйОральный201944,900
Примечания: Запуск/статус = год запуска или статус разработки (по состоянию на февраль 2018 г.). Хиты = хиты поиска Google (по состоянию на февраль 2018 г.).

В настоящее время одобренные антагонисты ГнРГ включают пептидные молекулы абареликс , цетрореликс , дегареликс и ганиреликс , а также низкомолекулярные соединения элаголикс и релуголикс . Антагонисты ГнРГ вводятся путем подкожной инъекции (цетрореликс, дегареликс, ганиреликс), внутримышечной инъекции (абареликс) или перорального приема (элаголикс, релуголикс).

Еще один непептидный и перорально активный антагонист ГнРГ, находящийся в разработке, — это линзаголикс . [17]

Побочные эффекты

Как и все гормональные терапии, антагонисты ГнРГ обычно связаны с гормональными побочными эффектами, такими как приливы , головная боль , тошнота и увеличение веса . [18] [19] [20] При использовании в лечении бесплодия они также могут быть связаны с болью в животе и гиперстимуляцией яичников. [18] [20] Подкожно вводимые препараты также связаны с реакциями в месте инъекции [19] [21], а абареликс (ни один из них не является агонистом ГнРГ, а является антагонистом) был связан с системными аллергическими реакциями немедленного начала. [22]

Фармакология

Антагонисты ГнРГ конкурентно и обратимо связываются с рецепторами ГнРГ в гипофизе , блокируя высвобождение лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) из передней доли гипофиза . [23] [24] У мужчин снижение ЛГ впоследствии приводит к быстрому подавлению выработки тестостерона в яичках ; у женщин это приводит к подавлению выработки эстрадиола и прогестерона в яичниках . Антагонисты ГнРГ способны отменить выработку половых гормонов гонадами и подавить уровни половых гормонов до кастрационного диапазона, или примерно на 95%.

В отличие от агонистов ГнРГ, которые вызывают начальную стимуляцию оси гипоталамус-гипофиз-гонады (ось ГГГ), что приводит к всплеску уровня тестостерона или эстрогена, антагонисты ГнРГ начинают действовать немедленно и быстро снижают уровень половых гормонов без начального всплеска. [1] [25]

Уровни гормонов с агонистами и антагонистами ГнРГ
  • Уровень тестостерона в течение первого месяца терапии андрогенной депривации у мужчин с раком простаты, лечившихся подкожными инъекциями антагониста ГнРГ (дегареликс) или агониста (лейпрорелин). Дозы были 240, затем 80 мг/месяц и 7,5 мг/месяц соответственно.[26]
    Уровень тестостерона в течение первого месяца терапии андрогенной депривации у мужчин с раком простаты, лечившихся подкожными инъекциями антагониста ГнРГ (дегареликс) или агониста (лейпрорелин). Дозы были 240, затем 80 мг/месяц и 7,5 мг/месяц соответственно. [26]
  • Уровень тестостерона при длительной андрогенной депривационной терапии у мужчин с раком простаты различными агонистами ГнРГ, вводимыми с интервалом в 3 месяца (гозерелин, трипторелин и лейпрорелин). Пунктирная линия — пороговое значение для кастрационного диапазона.[27]
    Уровень тестостерона при длительной андрогенной депривационной терапии у мужчин с раком простаты различными агонистами ГнРГ, вводимыми с интервалом в 3 месяца (гозерелин, трипторелин и лейпрорелин). Пунктирная линия — пороговое значение для кастрационного диапазона. [27]

Химия

Антагонисты ГнРГ включают пептиды, такие как цетрореликс , и непептидные и низкомолекулярные соединения, такие как элаголикс . Пептидные антагонисты ГнРГ являются аналогами ГнРГ .

Химическая структура пептидных антагонистов ГнРГ
СложныйАминокислотная последовательностьПродается
ЦетрореликсAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Tyr- D -Cit-Leu-Arg-Pro- D -Ala-NH 2Да
АбареликсAc- D -Nal- D - Cpa - D -Pal-Ser- N- MeTyr- D -Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro- D -Ala-NH 2Да
ГаниреликсAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Tyr- D -hArg(Et) 2 -Leu-hArg(Et) 2 -Pro- D -Ala-NH 2Да
ДегареликсAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Aph(Hor)- D -Aph(Cba)-Leu-Lys(iPr)-Pro- D -Ala-NH 2Да
ТевереликсAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Tyr- D -hCit-Leu-Lys(iPr)-Pro- D -Ala-NH 2Нет
ОзареликсAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser- N -MeTyr- D -hCit-Nle-Arg-Pro- D -Ala-NH 2Нет
ОрниреликсAc- D -Nal- D -Cpa - D -Pal-Ser-Lys(Pic) -D -Orn(6Anic)-Leu-Lys(iPr)-Pro- D -Ala-NH 2Нет
ИтуреликсAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Lys(Nic)- D -Lys(Nic)-Leu-Lys(iPr)-Pro- D -Ala-NH 2Нет
АцилинAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Aph(Ac)- D -Aph(Ac)-Leu-Lys(iPr)-Pro- D -Ala-NH 2Нет
Азалин БAc -D -Nal- D - Cpa - D -Pal-Ser-Aph(Atz) -D -Aph (Atz)-Leu-Lys(iPr)-Pro- D -Ala-NH 2Нет
Источники: [28]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Van Poppel H, Nilsson S (июнь 2008 г.). Всплеск тестостерона: обоснование блокаторов гонадотропин-рилизинг-гормона? Урология 71: 1001-1006.
  2. ^ Anderson J (май 2009). Дегареликс: новый блокатор гонадотропин-рилизинг-гормона для лечения рака простаты. Future Oncol. 5: 433-443.
  3. ^ Bodri D, Vernaeve V, Guillen JJ, et al (сентябрь 2006 г.). Сравнение протокола вспышки антагониста ГнРГ и агониста ГнРГ у доноров ооцитов: рандомизированное клиническое исследование. Hum. Reprod. 21: 2246-2251.
  4. ^ Lambalk CB, Leader A, Olivennes F, et al (март 2006 г.). Лечение антагонистом ГнРГ ганиреликсом предотвращает преждевременный подъем ЛГ и лютеинизацию при стимулированной внутриматочной инсеминации: результаты двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового исследования. Hum. Reprod. 21: 632-639.
  5. ^ Lee TH, Lin YH, Seow KM и др. (июль 2008 г.). Эффективность цетрореликса для профилактики преждевременного всплеска лютеинизирующего гормона во время контролируемой стимуляции яичников с использованием летрозола и гонадотропинов: рандомизированное исследование. Fertil. Steril. 90: 113-120.
  6. ^ La Marca, A.; Sunkara, SK (2013). «Индивидуализация контролируемой стимуляции яичников при ЭКО с использованием маркеров овариального резерва: от теории к практике». Human Reproduction Update . 20 (1): 124–40. doi : 10.1093/humupd/dmt037 . PMID  24077980.
  7. ^ Аль-Инани, Х. Г.; Юссеф, МА; Айелеке, РО; Браун, Дж.; Лам, WS; Брукманс, Ф. Дж. (29 апреля 2016 г.). «Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона для вспомогательных репродуктивных технологий» (PDF) . База данных систематических обзоров Кокрейна . 4 (8): CD001750. doi :10.1002/14651858.CD001750.pub4. PMC 8626739. PMID  27126581 . 
  8. ^ Engel JB, Audebert A, Frydman R, et al (октябрь 2007 г.). Предоперационное краткосрочное лечение миомы матки различными дозами цетрореликса ацетата: двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 134: 225-232.
  9. ^ Weiss JM, Diedrich K, Ludwig M (2002). Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона: фармакология и клиническое применение у женщин. Treat. Endocrinol. 1: 281-291.
  10. ^ Debruyne F, Gres AA, Arustamov DL (июль 2008 г.). Плацебо-контролируемое исследование фазы 2 с ранжированием дозы подкожно вводимого антагониста ЛГРГ цетрореликса у пациентов с симптоматической доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Eur. Urol. 54: 170-177.
  11. ^ Amory JK (март 2007). Развитие контрацептивов для мужчин. Drugs Today (Barc.) 43: 179-192.
  12. ^ Hembree WC, Cohen-Kettenis PT, Gooren L, Hannema SE, Meyer WJ, Murad MH, Rosenthal SM, Safer JD, Tangpricha V, T'Sjoen GG (ноябрь 2017 г.). «Эндокринное лечение лиц с гендерной дисфорией/гендерным несоответствием: руководство по клинической практике эндокринного общества». J. Clin. Endocrinol. Metab . 102 (11): 3869–3903. doi : 10.1210/jc.2017-01658 . PMID  28945902.
  13. ^ Рэндольф Дж. Ф. (декабрь 2018 г.). «Гендерно-подтверждающая гормональная терапия для трансгендерных женщин». Clin Obstet Gynecol . 61 (4): 705–721. doi : 10.1097/GRF.00000000000000396. PMID  30256230. S2CID  52821192.
  14. ^ Wiik, Anna; Andersson, Daniel P.; Brismar, Torkel B.; Chanpen, Setareh; Dhejne, Cecilia; Ekström, Tomas J.; Flanagan, John N.; Holmberg, Mats; Kere, Juha; Lilja, Mats; Lindholm, Malene E.; Lundberg, Tommy R.; Maret, Eva; Melin, Michael; Olsson, Sofie M.; Rullman, Eric; Wåhlén, Kerstin; Arver, Stefan; Gustafsson, Thomas (2018). «Метаболические и функциональные изменения у трансгендерных лиц после лечения кросс-половыми гормонами: дизайн и методы исследования GEnder Dysphoria Treatment in Sweden (GETS)». Contemporary Clinical Trials Communications . 10 : 148–153. doi : 10.1016/j.conctc.2018.04.005. ISSN 2451-8654  . PMC 6046513. PMID  30023449. 
  15. ^ Aarthi Arasu (2016). "Clinical Vignette: Transgender Care". Труды UCLA Healthcare . 20. Архивировано из оригинала 2019-04-22 . Получено 2018-11-12 .
  16. ^ "Линзаголикс - Kissei Pharmaceutical/ObsEva - AdisInsight".
  17. ^ Эззати, Мохаммад; Карр, Брюс Р. (2015). «Элаголикс, новый перорально биодоступный антагонист ГнРГ, исследуемый для лечения боли, связанной с эндометриозом». Здоровье женщин . 11 (1): 19–28. doi : 10.2217/whe.14.68 . ISSN  1745-5057. PMID  25581052.
  18. ^ ab Serono. Информация о назначении препарата Цетротид 2009. Доступ 18-6-2009.
  19. ^ ab Информация о назначении препарата Дегареликс в США, 2008 г. Доступ 28-4-2009.
  20. ^ ab Organon. Информация о назначении препарата Ганиреликс ацетат 2009. Доступ 18-6-2009.
  21. ^ Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND, et al (декабрь 2008 г.). Эффективность и безопасность дегареликса: 12-месячное сравнительное рандомизированное открытое параллельно-групповое исследование фазы III у пациентов с раком простаты. BJU. Int. 102: 1531-1538.
  22. ^ Debruyne F, Bhat G, Garnick MB (декабрь 2006 г.). Абареликс для инъекционной суспензии: первый в своем классе антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона при раке простаты. Future Oncol. 2: 677-696.
  23. ^ Broqua P, Riviere PJ, Conn PM и др. (апрель 2002 г.). Фармакологический профиль нового, сильнодействующего и длительно действующего антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона: дегареликс. J. Pharmacol. Exp. Ther. 301: 95-102.
  24. ^ Engel JB, Schally AV (февраль 2007 г.). Drug Insight: клиническое использование агонистов и антагонистов лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона. Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab.: 3: 157-167.
  25. ^ Gustofson RL, Segars JH, Larsen FW (ноябрь 2006 г.). Ацетат ганиреликса вызывает быстрое снижение уровня эстрадиола, не оказывая отрицательного влияния на созревание ооцитов у женщин, предварительно получавших лейпролид ацетат, которые подвержены риску синдрома гиперстимуляции яичников. Hum. Reprod. 21: 2830-2837.
  26. ^ Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND, Andreou C, Persson BE, Cantor P, Jensen JK, Olesen TK, Schröder FH (декабрь 2008 г.). «Эффективность и безопасность дегареликса: 12-месячное сравнительное рандомизированное открытое параллельно-групповое исследование фазы III у пациентов с раком простаты». BJU Int . 102 (11): 1531–8. doi :10.1111/j.1464-410X.2008.08183.x. PMID  19035858.
  27. ^ Shim M, Bang WJ, Oh CY, Lee YS, Cho JS (июль 2019 г.). «Эффективность трех различных агонистов лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона при химической кастрации пациентов с раком простаты: гозерелин против трипторелина против лейпролида». Investig Clin Urol . 60 (4): 244–250. doi :10.4111/icu.2019.60.4.244. PMC 6607074. PMID  31294133 . 
  28. ^ Mezo G, Manea M (декабрь 2009 г.). «Антагонисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона». Expert Opin Ther Pat . 19 (12): 1771–85. doi :10.1517/13543770903410237. PMID  19939192. S2CID  11906496.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Gonadotropin-releasing_hormone_antagonist&oldid=1214765636"