ГМФ-редуктаза
Класс ферментов
гуанозинмонофосфатредуктаза
Идентификаторы
СимволГМПР
ген NCBI2766
HGNC4376
ОМИМ139265
РефСекNM_006877
UniProtР36959
Другие данные
Номер ЕС1.7.1.7
ЛокусХр. 6 стр. 23
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
гуанозинмонофосфатредуктаза 2
Идентификаторы
СимволГМПР2
ген NCBI51292
HGNC4377
ОМИМ610781
РефСекNM_016576
UniProtQ9P2T1
Другие данные
ЛокусХр. 14 q11.2
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

GMP-редуктаза EC 1.7.1.7 ( гуанозин- 5'-монофосфат оксидоредуктаза ) — фермент , катализирующий необратимое и НАДФН -зависимое восстановительное дезаминирование GMP в IMP . [1]

НАДФН + гуанозин-5-фосфат = НАДФ + + инозин-5-фосфат + NH 3

Преобразуя гуанозиновые нуклеотиды в инозиновые нуклеотиды, которые служат предшественниками как аденозиновых (A), так и G нуклеотидов, он помогает поддерживать внутриклеточный баланс нуклеотидов A и G. [ 2] GMP может быть расщеплен (катаболизирован) другими ферментами, но GMPR катализирует единственный признанный путь преобразования GMP в AMP (косвенно, через промежуточный продукт IMP). [3] В то время как преобразование GMP в IMP включает один фермент, GMPR, преобразование IMP в GMP включает два фермента. Сначала инозинмонофосфатдегидрогеназа (IMPDH) катализирует преобразование IMP в XMP; затем GMP-синтетаза (GMPS) катализирует преобразование XMP в GMP. Эти два пути регулируются обратно, при этом условия, благоприятствующие экспрессии IMPDH, снижают экспрессию GMPR. [3] В меланоцитарных клетках экспрессия гена GMP-редуктазы может регулироваться MITF . [4] Она активируется GTP и ингибируется ксантозин-5'-монофосфатом (XMP). [5]

Аминокислотная последовательность, из которой состоит GMP-редуктаза, одинакова у всех организмов. У людей есть hGMPR1 и hGMPR2, 2 GMP-редуктазы, которые отличаются по своей аминокислотной последовательности (90% последовательности сохранено), но в целом имеют одинаковую функцию. Хотя hGMPR1 и hGMPR2 не имеют идентичной аминокислотной последовательности, они обладают схожими кинетическими свойствами, и они оба используют NADPH в качестве кофермента для своей катализируемой реакции. [6] Помимо человеческих эритроцитов, GMPR был выделен из E.coli, а также из грызунов. [7]

Структура и каталитический механизм

Была получена кристаллическая структура hGMPR2, и модель показывает, что hGMPR2 представляет собой гомотетрамер, состоящий из смеси альфа-спиралей и бета-слоев (параллельных и антипараллельных). Каждый мономер взаимодействует друг с другом на своих краях, что позволяет стабилизировать структуру тетрамера. На поверхности каждого мономера есть молекулы фосфата, которые существуют без каких-либо взаимодействий с другими субъединицами. Мономеры перечислены как мономеры A, B, C и D. Мономеры A и B состоят из 338 остатков, одного GMP и двух сульфатных ионов. Мономер C похож, состоит из 327 остатков, одной молекулы GMP и двух сульфатных ионов. Мономер D, однако, не содержит молекулы GMP и состоит только из 317 остатков и двух сульфатных ионов. Альфа-спирали и бета-слои объединяются, образуя 8-цепочечное ядро ​​бочкообразной формы, в котором он содержит несколько гидрофобных остатков, которые позволяют стабилизировать ядро. Структура также содержит дисульфидные связи между Cys68 и Cys95, которые не сохраняются в большинстве GMPR, но предположительно важны для стабилизации всей структуры тетрамера. [6]

Общая реакция состоит из двух этапов: этап дезаминирования, на котором аммиак высвобождается из гуанозина и образуется ковалентный промежуточный фермент-GXP (E-XMP*), за которым следует этап переноса гидрида, на котором E-XMP* восстанавливается гидридом из NADPH, высвобождая IMP. [8] Инозинмонофосфатдегидрогеназа (IMPDH) и GMPR имеют схожие каталитические механизмы, но различную структурную динамику. [3]

Сравнение химических структур ИМФ (вверху) и ГМФ (внизу)

Распространение видов

Крысиная версия GMPR экспрессируется в бурой жировой ткани (BAT), когда определенные условия вызывают ее реакцию, и она в основном присутствует в почках, а также в сердечной и скелетной мышцах. Одним из таких условий является холодовая стимуляция. Когда организм подвергается воздействию холода, экспрессия РНК GMPR может увеличиться максимум в 30 раз, что позволяет вырабатывать тепло. Гипотеза этого заключается в том, что преобразование GMP в IMP потенциально увеличивает аденилосукцинат (предшественник AMP), что позволяет вырабатывать вторичного мессенджера цАМФ. Этот мессенджер важен для выработки тепла BAT. [7]

Клиническое значение

Было установлено, что GMPR и его продукты увеличиваются при болезни Альцгеймера . Ген GMPR кодирует белок GMPR1 (фермент редуктазы GMP), который катализирует реакцию преобразования GMP в IMP. IMP также может быть преобразован в AMP и аденозин (A). Присутствие аденозина может связываться с рецепторами A1/A2 (важными для опосредования фосфорилирования тау), что в конечном итоге приводит к увеличению экспрессии болезни Альцгеймера. Это происходит потому, что болезнь Альцгеймера вызвана клубками нейрофиламентов (NFT), образующимися внутри нейронов, и фосфорилирование тау является одной из причин образования клубков. Активация аденозиновых рецепторов увеличивает спутывание нейрофиламентов, поэтому состояние пациентов с болезнью Альцгеймера ухудшается. Тестирование на возможные ингибиторы GMPR1 может помочь устранить фосфорилирование тау. [9]

GMPR также участвует в меланоме рака кожи. У пациентов с меланомой экспрессия GMPR снижается. Важная роль, которую GMPR играет в меланоме, заключается в том, что он снижает Rho-GTPases и предотвращает образование инвадоподий клетками меланомы, разрушение внеклеточного матрикса и рост в виде опухолей. Он делает это, используя или существенно уменьшая количество доступного GTP. Это уменьшает запас доступного гуанозина и, следовательно, снижает потенциал наличия инвазивного свойства. Уменьшая количество GMPR, он увеличивает вероятность инвазии и появления симптомов меланомы. Поэтому GMPR необходим для подавления инвазии меланомы. [10]

GMPR также играет роль в лейкемии. Было обнаружено, что в случаях, когда клетки промиелоцитарного лейкоза дифференцируются в моноциты, экспрессия GMPR значительно увеличивается. Таким образом, ген GMPR также может быть потенциальной целью для лечения лейкемии. [11]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Эндрюс SC, Гест JR (октябрь 1988 г.). «Нуклеотидная последовательность гена, кодирующего GMP-редуктазу Escherichia coli K12». The Biochemical Journal . 255 (1): 35– 43. doi :10.1042/bj2550035. PMC  1135187. PMID  2904262 .
  2. ^ "Запись OMIM- * 139265 - ГУАНОЗИНМОНОФОСФАТРЕДУКТАЗА; GMPR". omim.org . Получено 2022-01-01 .
  3. ^ abc Hedstrom L (2012-06-01). "Динамические детерминанты специфичности реакции в семействе ферментов IMPDH/GMPR (β/α)(8) barrel". Критические обзоры по биохимии и молекулярной биологии . 47 (3): 250–263 . doi :10.3109/10409238.2012.656843. PMC 3337344. PMID  22332716 . 
  4. ^ Hoek KS, Schlegel NC, Eichhoff OM, Widmer DS, Praetorius C, Einarsson SO и др. (декабрь 2008 г.). «Новые цели MITF, идентифицированные с использованием двухэтапной стратегии ДНК-микрочипов». Pigment Cell & Melanoma Research . 21 (6): 665–76 . doi : 10.1111/j.1755-148X.2008.00505.x . PMID  19067971. S2CID  24698373.
  5. ^ Spector T, Jones TE, Miller RL (апрель 1979). «Механизм реакции и специфичность человеческой GMP-редуктазы. Субстраты, ингибиторы, активаторы и инактиваторы». Журнал биологической химии . 254 (7): 2308– 15. doi : 10.1016/S0021-9258(17)30222-3 . PMID  218932.
  6. ^ ab Li J, Wei Z, Zheng M, Gu X, Deng Y, Qiu R и др. (февраль 2006 г.). «Кристаллическая структура человеческой гуанозинмонофосфатредуктазы 2 (GMPR2) в комплексе с GMP». Журнал молекулярной биологии . 355 (5): 980– 8. doi :10.1016/j.jmb.2005.11.047. PMID  16359702.
  7. ^ ab Salvatore D, Bartha T, Larsen PR (ноябрь 1998 г.). «Ген гуанозинмонофосфатредуктазы сохраняется у крыс, и его экспрессия быстро увеличивается в бурой жировой ткани во время воздействия холода». Журнал биологической химии . 273 (47): 31092– 6. doi : 10.1074/jbc.273.47.31092 . PMID  9813009.
  8. ^ Rosenberg MM, Redfield AG, Roberts MF, Hedstrom L (октябрь 2016 г.). «Динамика субстрата и кофактора в гуанозинмонофосфатредуктазе, исследованная методом высокоразрешающей полевой циклической 31P ЯМР-релаксометрии». Журнал биологической химии . 291 (44): 22988– 22998. doi : 10.1074/jbc.M116.739516 . PMC 5087720. PMID  27613871 . 
  9. ^ Лю Х., Луо К., Луо Д. (февраль 2018 г.). «Гуанозинмонофосфатредуктаза 1 — потенциальная терапевтическая мишень при болезни Альцгеймера». Scientific Reports . 8 (1): 2759. Bibcode :2018NatSR...8.2759L. doi : 10.1038/s41598-018-21256-6 . PMC 5807363 . PMID  29426890. 
  10. ^ Вавжиняк Дж. А., Бьянки-Смираглиа А., Бшара В., Маннава С., Акройд Дж., Багати А. и др. (октябрь 2013 г.). «Фермент биосинтеза пуриновых нуклеотидов гуанозинмонофосфатредуктаза является супрессором инвазии меланомы». Отчеты по ячейкам . 5 (2): 493–507 . doi : 10.1016/j.celrep.2013.09.015 . ПМК 3902135 . ПМИД  24139804. 
  11. ^ Zhang J, Zhang W, Zou D, Chen G, Wan T, Zhang M, Cao X (февраль 2003 г.). «Клонирование и функциональная характеристика GMPR2, новой человеческой гуанозинмонофосфатредуктазы, которая способствует моноцитарной дифференцировке клеток лейкемии HL-60». Журнал исследований рака и клинической онкологии . 129 (2): 76– 83. doi :10.1007/s00432-002-0413-7. PMID  12669231. S2CID  19461271.
В статье использован текст из общедоступных источников Pfam и InterPro : IPR001093
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=GMP_reductase&oldid=1191604734"