Фурин
Фермент, обнаруженный у людей
ФУРИН
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыFURIN , FUR, PACE, PCSK3, SPC1, фурин, фермент, расщепляющий парные основные аминокислоты
Внешние идентификаторыОМИМ : 136950; МГИ : 97513; Гомологен : 1930; GeneCards : ФУРИН; ОМА :ФУРИН - ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

5045

18550

Ансамбль

ENSG00000140564

ENSMUSG00000030530

UniProt

Р09958

Р23188

РефСек (мРНК)

НМ_002569
НМ_001289823
НМ_001289824

NM_001081454
NM_011046

RefSeq (белок)

NP_001074923
NP_035176

Местоположение (UCSC)Хр 15: 90.87 – 90.88 МбХр 7: 80.04 – 80.06 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Фурин — это протеаза , протеолитический фермент , активируемый субстратной презентацией , который у людей и других животных кодируется геном FURIN . Некоторые белки неактивны, когда они впервые синтезируются, и должны иметь удаленные секции, чтобы стать активными. Фурин расщепляет эти секции и активирует белки. [5] [6] [7] [8] Он был назван фурином, потому что находился в восходящей области онкогена, известного как FES . Ген был известен как FUR (восходящая область FES), и поэтому белок был назван фурином. Фурин также известен как PACE ( Paired basic Amino acid C leaving E nzyme). Член семейства S8 , фурин является субтилизин -подобной пептидазой.

Функция

Белок , кодируемый этим геном, является ферментом , принадлежащим к семейству субтилизин -подобных пропротеиновых конвертаз . Членами этого семейства являются пропротеиновые конвертазы, которые перерабатывают латентные предшественники белков в их биологически активные продукты. Этот кодируемый белок является кальций-зависимой сериновой эндопротеазой , которая может эффективно расщеплять предшественники белков в их парных участках обработки основных аминокислот. Некоторые из его субстратов: пропаратиреоидный гормон , предшественник трансформирующего фактора роста бета 1 , проальбумин , про- бета-секретаза , матриксная металлопротеиназа мембранного типа 1 , бета-субъединица про- фактора роста нервов и фактор фон Виллебранда . Фуриновая пропротеиновая конвертаза вовлечена в процессинг RGMc (также называемого гемоювелином ), гена, участвующего в тяжелом расстройстве, связанном с перегрузкой железом, называемом ювенильным гемохроматозом. Группы Ганца и Ротвейна продемонстрировали, что фурин-подобные пропротеиновые конвертазы (PPC) отвечают за преобразование 50 кДа HJV в 40 кДа белок с укороченным COOH-концом на консервативном полиосновном сайте RNRR. Это предполагает потенциальный механизм для создания растворимых форм HJV/гемогювелина (s-гемогювелина), обнаруженных в крови грызунов и людей. [9] [10]

Субстраты фурина и расположение участков расщепления фурина в белковых последовательностях можно предсказать двумя методами биоинформатики: ProP [11] и PiTou. [12]

Клиническое значение

Фурин — одна из протеаз, ответственных за протеолитическое расщепление предшественника полипротеина оболочки ВИЧ gp160 до gp120 и gp41 перед сборкой вируса. [13] Также считается, что эта протеаза играет роль в прогрессировании опухолей. [7] Для гена FURIN было обнаружено использование альтернативных участков полиаденилирования. [ необходима цитата ]

Фурин обогащен в аппарате Гольджи , где он функционирует для расщепления других белков на их зрелые/активные формы. [14] Фурин расщепляет белки сразу после целевой последовательности основных аминокислот (канонически Arg-X-(Arg/Lys) -Arg'). Помимо обработки клеточных белков-предшественников, фурин также используется рядом патогенов. Например, белки оболочки вирусов, таких как ВИЧ , грипп , лихорадка денге , несколько филовирусов, включая вирус Эбола и Марбург , и спайковый белок SARS-CoV-2 , [15] [16] [17] должны быть расщеплены фурином или фуриноподобными протеазами, чтобы стать полностью функциональными. Когда вирус SARS-CoV-2 синтезируется в инфицированной клетке, фурин или фуриноподобные протеазы расщепляют спайковый белок на две части (S1 и S2), которые остаются связанными. [18]

Токсин сибирской язвы , экзотоксин Pseudomonas и вирусы папилломы должны быть обработаны фурином во время их первоначального проникновения в клетки хозяина. Ингибиторы фурина рассматриваются в качестве терапевтических средств для лечения инфекции сибирской язвы . [19]

Фурин регулируется холестерином и субстратной презентацией . Когда уровень холестерина высок, фурин перемещается в липидные плоты GM1 . Когда уровень холестерина низкий, фурин перемещается в неупорядоченную область. [20] Предполагается, что это способствует зависимому от холестерина и возраста праймированию SARS-CoV.

Экспрессия фурина в Т-клетках необходима для поддержания периферической иммунной толерантности . [21]

Взаимодействия

Было показано, что фурин взаимодействует с PACS1 . [22]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000140564 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000030530 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Wise RJ, Barr PJ, Wong PA, Kiefer MC, Brake AJ, Kaufman RJ (декабрь 1990 г.). «Экспрессия фермента обработки человеческого пропротеина: правильное расщепление предшественника фактора фон Виллебранда на парном участке основной аминокислоты». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (23): 9378–82. Bibcode : 1990PNAS...87.9378W. doi : 10.1073/pnas.87.23.9378 . PMC 55168. PMID  2251280 . 
  6. ^ Kiefer MC, Tucker JE, Joh R, Landsberg KE, Saltman D, Barr PJ (декабрь 1991 г.). «Идентификация второго гена человеческой субтилизин-подобной протеазы в районе fes/fps хромосомы 15». DNA and Cell Biology . 10 (10): 757–69. doi :10.1089/dna.1991.10.757. PMID  1741956.
  7. ^ ab "Ген Энтреза: ФУРИН фурин (фермент, расщепляющий парные основные аминокислоты)".
  8. ^ Робрук А.Дж., Шалкен Дж.А., Лейниссен Дж.А., Оннекинк С., Блумерс Х.П., Ван де Вен У.Дж. (сентябрь 1986 г.). «Эволюционно консервативная тесная связь протоонкогена c-fes/fps и генетических последовательностей, кодирующих рецептороподобный белок». Журнал ЭМБО . 5 (9): 2197–202. doi :10.1002/j.1460-2075.1986.tb04484.x. ПМК 1167100 . ПМИД  3023061. 
  9. ^ Lin L, Nemeth E, Goodnough JB, Thapa DR, Gabayan V, Ganz T (2008). «Растворимый гемоювелин высвобождается путем расщепления, опосредованного пропротеиновой конвертазой, на консервативном полиосновном сайте RNRR». Blood Cells, Molecules & Diseases . 40 (1): 122–31. doi :10.1016/j.bcmd.2007.06.023. PMC 2211380 . PMID  17869549. 
  10. ^ Kuninger D, Kuns-Hashimoto R, Nili M, Rotwein P (апрель 2008 г.). «Пропротеиновые конвертазы контролируют созревание и обработку белка, регулирующего железо, RGMc/гемоджувелина». BMC Biochemistry . 9 : 9. doi : 10.1186/1471-2091-9-9 . PMC 2323002. PMID  18384687 . 
  11. ^ Duckert P, Brunak S, Blom N (январь 2004). «Предсказание сайтов расщепления пропротеиновой конвертазы». Protein Engineering, Design & Selection . 17 (1): 107–12. doi : 10.1093/protein/gzh013 . PMID  14985543.
  12. ^ Tian S, Huajun W, Wu J (февраль 2012 г.). «Вычислительное предсказание участков расщепления фурина гибридным методом и понимание механизма, лежащего в основе заболеваний». Scientific Reports . 2 : 261. Bibcode :2012NatSR...2E.261T. doi :10.1038/srep00261. PMC 3281273 . PMID  22355773. 
  13. ^ Халленбергер С., Бош В., Англикер Х., Шоу Э., Кленк Х.Д., Гартен В. (ноябрь 1992 г.). «Ингибирование опосредованной фурином активации расщепления гликопротеина gp160 ВИЧ-1». Природа . 360 (6402): 358–61. Бибкод : 1992Natur.360..358H. дои : 10.1038/360358a0. PMID  1360148. S2CID  4306605.
  14. ^ Томас Г. (октябрь 2002 г.). «Фурин на переднем крае: от белкового трафика до эмбриогенеза и болезней». Nature Reviews. Молекулярная клеточная биология . 3 (10): 753–66. doi :10.1038/nrm934. PMC 1964754. PMID  12360192 . 
  15. ^ Coutard B, Valle C, de Lamballerie X, Canard B, Seidah NG, Decroly E (апрель 2020 г.). «Спайковый гликопротеин нового коронавируса 2019-nCoV содержит фуриноподобный сайт расщепления, отсутствующий в CoV той же клады». Antiviral Research . 176 : 104742. doi : 10.1016/j.antiviral.2020.104742 . PMC 7114094 . PMID  32057769. 
  16. ^ Хоффманн М., Кляйне-Вебер Х., Пёльманн С. (май 2020 г.). «Многоосновный сайт расщепления в спайковом белке SARS-CoV-2 необходим для заражения клеток легких человека». Molecular Cell . 78 (4): 779–784.e5. doi :10.1016/j.molcel.2020.04.022. PMC 7194065 . PMID  32362314. 
  17. ^ "Происхождение COVID-19: доказательства накапливаются, но присяжные все еще не пришли к единому мнению". 11 октября 2021 г. Участок расщепления фурином вируса SARS-CoV-2 позволяет его шипам обрезаться и "подготавливаться" при перемещении из одной клетки в другую. Считается, что этот участок делает вирус более трансмиссивным.
  18. ^ Джексон CB, Фарзан M, Чен B, Чое H (2022). «Механизмы проникновения SARS-CoV-2 в клетки». Nature Reviews Molecular Cell Biology . 23 (1): 3–20. doi :10.1038/s41580-021-00418-x. PMC 8491763. PMID  34611326 . 
  19. ^ Ширяев СА, Ремакль АГ, Ратников БИ, Нельсон НА, Савинов АЮ, Вэй Г и др. (Июль 2007). «Нацеливание на фуриновые пропротеиновые конвертазы клеток-хозяев как терапевтическая стратегия против бактериальных токсинов и вирусных патогенов». Журнал биологической химии . 282 (29): 20847–53. doi : 10.1074/jbc.M703847200 . PMID  17537721.
  20. ^ Ван Х, Юань З, Павел МА, Яблонски СМ, ​​Яблонски Дж, Хобсон Р и др. (июнь 2021 г.). «Роль высокого уровня холестерина в возрастной смертности от COVID19». bioRxiv : 2020.05.09.086249. doi :10.1101/2020.05.09.086249. PMC 7263494 . PMID  32511366. 
  21. ^ Pesu M, Watford WT, Wei L, Xu L, Fuss I, Strober W и др. (сентябрь 2008 г.). «Пропротеинконвертаза фурин, экспрессируемая Т-клетками, необходима для поддержания периферической иммунной толерантности». Nature . 455 (7210): 246–50. Bibcode :2008Natur.455..246P. doi :10.1038/nature07210. PMC 2758057 . PMID  18701887. 
  22. ^ Wan L, Molloy SS, Thomas L, Liu G, Xiang Y, Rybak SL, Thomas G (июль 1998 г.). "PACS-1 определяет новое семейство генов цитозольных сортировочных белков, необходимых для локализации транс-Гольджи-сети". Cell . 94 (2): 205–16. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81420-8 . PMID  9695949. S2CID  15027198.

Дальнейшее чтение

  • Nakayama K (ноябрь 1997 г.). «Фурин: эндопротеаза млекопитающих, подобная субтилизину/Kex2p, участвующая в обработке широкого спектра белков-предшественников». The Biochemical Journal . 327 ( Pt 3) (3): 625–35. doi :10.1042/bj3270625. PMC  1218878 . PMID  9599222.
  • Bassi DE, Mahloogi H, Klein-Szanto AJ (июнь 2000 г.). «Пропротеиновые конвертазы фурин и PACE4 играют важную роль в прогрессировании опухолей». Молекулярный канцерогенез . 28 (2): 63–9. doi :10.1002/1098-2744(200006)28:2<63::AID-MC1>3.0.CO;2-C. PMID  10900462. S2CID  22849623.
  • Халленбергер С., Бош В., Англикер Х., Шоу Э., Кленк Х.Д., Гартен В. (ноябрь 1992 г.). «Ингибирование опосредованной фурином активации расщепления гликопротеина gp160 ВИЧ-1». Природа . 360 (6402): 358–61. Бибкод : 1992Natur.360..358H. дои : 10.1038/360358a0. PMID  1360148. S2CID  4306605.
  • Rehemtulla A, Kaufman RJ (май 1992). "Предпочтительные требования к последовательности для расщепления про-фактора фон Виллебранда ферментами пропептидной обработки". Blood . 79 (9): 2349–55. doi : 10.1182/blood.V79.9.2349.2349 . PMID  1571548.
  • Leduc R, Molloy SS, Thorne BA, Thomas G (июль 1992 г.). «Активация эндопротеазы, обрабатывающей предшественника фурина человека, происходит путем внутримолекулярного автопротеолитического расщепления». Журнал биологической химии . 267 (20): 14304–8. doi : 10.1016/S0021-9258(19)49712-3 . PMID  1629222.
  • Barr PJ, Mason OB, Landsberg KE, Wong PA, Kiefer MC, Brake AJ (июнь 1991 г.). «cDNA и структура гена для человеческой субтилизин-подобной протеазы со специфичностью расщепления для парных основных аминокислотных остатков». DNA and Cell Biology . 10 (5): 319–28. doi :10.1089/dna.1991.10.319. PMID  1713771.
  • Herz J, Kowal RC, Goldstein JL, Brown MS (июнь 1990 г.). «Протеолитическая обработка белка 600 кДа, связанного с рецептором липопротеина низкой плотности (LRP), происходит в транс-Гольджи-компартменте». The EMBO Journal . 9 (6): 1769–76. doi :10.1002/j.1460-2075.1990.tb08301.x. PMC  551881 . PMID  2112085.
  • van den Ouweland AM, van Duijnhoven HL, Keizer GD, Dorssers LC, Van de Ven WJ (февраль 1990 г.). "Структурная гомология между продуктом гена человеческого меха и субтилизин-подобной протеазой, кодируемой дрожжевым KEX2". Nucleic Acids Research . 18 (3): 664. doi :10.1093/nar/18.3.664. PMC  333486. PMID  2408021 .
  • Ван ден Оувеланд А.М., Ван Гронинген Дж.Дж., Робрук А.Дж., Оннекинк С., Ван де Вен У.Дж. (сентябрь 1989 г.). «Анализ нуклеотидной последовательности гена меха человека». Исследования нуклеиновых кислот . 17 (17): 7101–2. дои : 10.1093/нар/17.17.7101. ПМК  318436 . ПМИД  2674906.
  • Робрук А.Дж., Шалкен Дж.А., Лейниссен Дж.А., Оннекинк С., Блумерс Х.П., Ван де Вен У.Дж. (сентябрь 1986 г.). «Эволюционно консервативная тесная связь протоонкогена c-fes/fps и генетических последовательностей, кодирующих рецептороподобный белок». Журнал ЭМБО . 5 (9): 2197–202. doi :10.1002/j.1460-2075.1986.tb04484.x. ПМК  1167100 . ПМИД  3023061.
  • Molloy SS, Thomas L, VanSlyke JK, Stenberg PE, Thomas G (январь 1994). «Внутриклеточный трафик и активация конвертазы фуринового пропротеина: локализация в TGN и рециркуляция с поверхности клетки». The EMBO Journal . 13 (1): 18–33. doi :10.1002/j.1460-2075.1994.tb06231.x. PMC  394775 . PMID  7508380.
  • Brakch N, Dettin M, Scarinci C, Seidah NG, Di Bello C (август 1995). «Структурное исследование и кинетическая характеристика потенциальных участков расщепления ВИЧ GP160 человеческим фурином и PC1». Biochemical and Biophysical Research Communications . 213 (1): 356–61. doi :10.1006/bbrc.1995.2137. PMID  7639757.
  • Takahashi S, Kasai K, Hatsuzawa K, Kitamura N, Misumi Y, Ikehara Y и др. (сентябрь 1993 г.). «Мутация фурина вызывает отсутствие активности обработки предшественников в клетках человеческой карциномы толстой кишки LoVo». Biochemical and Biophysical Research Communications . 195 (2): 1019–26. doi :10.1006/bbrc.1993.2146. PMID  7690548.
  • Hendy GN, Bennett HP, Gibbs BF, Lazure C, Day R, Seidah NG (апрель 1995 г.). «Пропаратиреоидный гормон преимущественно расщепляется до паратиреоидного гормона прогормон-конвертазой фурин. Масс-спектрометрическое исследование». Журнал биологической химии . 270 (16): 9517–25. doi : 10.1074/jbc.270.16.9517 . PMID  7721880.
  • Dubois CM, Laprise MH, Blanchette F, Gentry LE, Leduc R (май 1995). «Обработка предшественника трансформирующего фактора роста бета 1 человеческой фуриновой конвертазой». Журнал биологической химии . 270 (18): 10618–24. doi : 10.1074/jbc.270.18.10618 . PMID  7737999.
  • Gu M, Rappaport J, Leppla SH (май 1995). «Фурин важен, но не необходим для протеолитического созревания gp160 ВИЧ-1». FEBS Letters . 365 (1): 95–7. doi :10.1016/0014-5793(95)00447-H. PMID  7774724. S2CID  21231590.
  • Schäfer W, Stroh A, Berghöfer S, Seiler J, Vey M, Kruse ML и др. (июнь 1995 г.). «Два независимых сигнала нацеливания в цитоплазматическом домене определяют локализацию транс-Гольджи-сети и эндосомальный трафик пропротеин-конвертазы фурина». The EMBO Journal . 14 (11): 2424–35. doi :10.1002/j.1460-2075.1995.tb07240.x. PMC  398356 . PMID  7781597.
  • Mbikay M, Seidah NG, Chrétien M, Simpson EM (март 1995). «Хромосомное назначение генов пропротеинконвертаз PC4, PC5 и PACE 4 у мышей и людей». Genomics . 26 (1): 123–9. doi :10.1016/0888-7543(95)80090-9. PMID  7782070.
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P09958 (Человеческий фурин) в PDBe-KB .
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P23188 (мышиный фурин) в PDBe-KB .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Фурин&oldid=1214536555"