Forkhead box C1 , также известный как FOXC1 , представляет собой белок , который у людей кодируется геном FOXC1 . [5] [6] [7]
Функция
Этот ген принадлежит к семейству факторов транскрипции forkhead , которое характеризуется отдельным доменом связывания ДНК fork head . Конкретная функция этого гена пока не определена; однако было показано, что он играет роль в регуляции эмбрионального и глазного развития.
Развитие сердца и сомитогенез
FOXC1 и его близкий родственник FOXC2 являются критически важными компонентами в развитии сердца и кровеносных сосудов, а также сегментации параксиальной мезодермы и формировании сомитов. Экспрессия белков Fox варьируется от низких уровней в задней пресомитной мезодерме (PSM) до самых высоких уровней в передней PSM. Гомозиготные мутантные эмбрионы по обоим белкам Fox не смогли сформировать сомиты 1–8, что указывает на важность этих белков на ранней стадии развития сомитов. [8]
В сердечном морфогенезе FOXC1 и FOXC2 требуются для правильного развития сердечного выходного тракта. Выходной тракт формируется из популяции клеток, известной как вторичное поле сердца. Белки Fox транскрибируются во вторичном поле сердца, где они регулируют экспрессию ключевых сигнальных молекул, таких как Fgf8 , Fgf10 , Tbx1 , Isl1 и Bmp4 . [9]
Клиническое значение
Мутации в этом гене вызывают различные фенотипы глаукомы , включая первичную врожденную глаукому, аутосомно-доминантную аномалию иридогониодисгенеза и синдром Аксенфельда-Ригера типа 3. [5] Мутации FOXC1 также встречаются в сочетании с мальформацией Денди-Уокера . [10]
Роль в раке
FOXC1 индуцирует эпителиально-мезенхимальный переход (EMT), который представляет собой процесс, при котором эпителиальные клетки отделяются от окружающих клеток и начинают миграцию. Этот процесс участвует в метастазировании, что дает FOXC1 решающую роль в раке. Повышенная экспрессия FOXC1 приводит к повышению регуляции фибронектина , виментина и N -кадгерина , которые способствуют клеточной миграции при назофарингеальной карциноме (NPC). Нокаут FOXC1 в человеческих клетках NPC снизил экспрессию виментина, фибронектина и N-кадгерина. [11]
Фактор транскрипции FOXC1 регулирует ЭПТ при базальноподобном раке молочной железы (BLBC). Активация SMO-независимой сигнализации Hedgehog с помощью FOXC1 изменяет свойства раковых стволовых клеток (CSC) в клетках BLBC. [12] Эти CSC, которые регулируются сигнализацией FOXC1, способствуют пролиферации опухоли, инвазии тканей и рецидиву. [13]
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000054598 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000050295 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ ab "Ген Энтреза: FOXC1 forkhead box C1".
^ Пьерру С., Хеллквист М., Самуэльссон Л., Энербек С., Карлссон П. (октябрь 1994 г.). «Клонирование и характеристика семи человеческих белков forkhead: специфичность сайта связывания и изгибание ДНК». Журнал EMBO . 13 (20): 5002– 12. doi :10.1002/j.1460-2075.1994.tb06827.x. PMC 395442. PMID 7957066 .
^ Nishimura DY, Swiderski RE, Alward WL, Searby CC, Patil SR, Bennet SR и др. (июнь 1998 г.). «Ген фактора транскрипции forkhead FKHL7 отвечает за фенотипы глаукомы, которые сопоставлены с 6p25». Nature Genetics . 19 (2): 140– 7. doi :10.1038/493. PMID 9620769. S2CID 34692231.
^ Kume T, Jiang H, Topczewska JM, Hogan BL (сентябрь 2001 г.). «Транскрипционные факторы крылатой спирали мыши, Foxc1 и Foxc2, необходимы для развития сердечно-сосудистой системы и сомитогенеза». Genes & Development . 15 (18): 2470– 82. doi :10.1101/gad.907301. PMC 312788 . PMID 11562355.
^ Seo S, Kume T (2006). «Транскрипционные факторы Forkhead, Foxc1 и Foxc2, необходимы для морфогенеза сердечного выходного тракта». Developmental Biology . 296 (2): 421– 436. doi :10.1016/j.ydbio.2006.06.012. PMID 16839542.
^ Haldipur P, Gillies GS, Janson OK, Chizhikov VV, Mithal DS, Miller RJ и др. (декабрь 2014 г.). "Foxc1-зависимая мезенхимальная сигнализация управляет эмбриональным мозжечковым ростом". eLife . 3 : e03962. doi : 10.7554/eLife.03962 . PMC 4281880 . PMID 25513817.
^ Ou-Yang L, Xiao SJ, Liu P, Yi SJ, Zhang XL, Ou-Yang S, et al. (Декабрь 2015). «Forkhead box C1 индуцирует эпителиально-мезенхимальный переход и является потенциальной терапевтической целью при назофарингеальной карциноме». Molecular Medicine Reports . 12 (6): 8003– 9. doi :10.3892/mmr.2015.4427. PMC 4758279 . PMID 26461269.
^ Han B, Qu Y, Jin Y, Yu Y, Deng N, Wawrowsky K и др. (Ноябрь 2015 г.). «FOXC1 активирует сглаженную независимую передачу сигналов Hedgehog при базальноподобном раке груди». Cell Reports . 13 (5): 1046– 1058. doi :10.1016/j.celrep.2015.09.063. PMC 4806384 . PMID 26565916.
^ Han B, Qu Y, Jin Y, Yu Y, Deng N, Wawrowsky K и др. (Ноябрь 2015 г.). «FOXC1 активирует сглаженную независимую передачу сигналов Hedgehog при базальноподобном раке груди». Cell Reports . 13 (5): 1046– 1058. doi :10.1016/j.celrep.2015.09.063. PMC 4806384 . PMID 26565916.
Дальнейшее чтение
Sperling R, Bustin M (июль 1975). «Динамическое равновесие в сборке гистонов: самосборка отдельных гистонов и пар гистонов». Биохимия . 14 (15): 3322– 31. doi :10.1021/bi00686a006. PMID 1170889.
Pierrou S, Hellqvist M, Samuelsson L, Enerbäck S, Carlsson P (октябрь 1994 г.). «Клонирование и характеристика семи человеческих белков forkhead: специфичность сайта связывания и изгибание ДНК». The EMBO Journal . 13 (20): 5002– 12. doi :10.1002/j.1460-2075.1994.tb06827.x. PMC 395442. PMID 7957066 .
Hromas R, Moore J, Johnston T, Socha C, Klemsz M (июнь 1993 г.). "Гомологи Drosophila forkhead экспрессируются в гемопоэтических клетках человека ограниченным по линии образом". Blood . 81 (11): 2854– 9. doi : 10.1182/blood.V81.11.2854.2854 . PMID 8499623.
Ларссон С., Хеллквист М., Пьеру С., Уайт И., Энербек С., Карлссон П. (декабрь 1995 г.). «Хромосомная локализация шести генов человека-вилкоголовки: freac-1 (FKHL5), -3 (FKHL7), -4 (FKHL8), -5 (FKHL9), -6 (FKHL10) и -8 (FKHL12)». Геномика . 30 (3): 464–9 . doi :10.1006/geno.1995.1266. ПМИД 8825632.
Longhurst TJ, O'Neill GM, Harvie RM, Davey RA (ноябрь 1996 г.). «Ген, ассоциированный с устойчивостью к антрациклину (ara), новый ген, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью в клеточной линии лейкемии человека». British Journal of Cancer . 74 (9): 1331– 5. doi :10.1038/bjc.1996.545. PMC 2074757. PMID 8912525 .
Mears AJ, Mirzayans F, Gould DB, Pearce WG, Walter MA (декабрь 1996 г.). «Аномалия аутосомно-доминантного иридогониодисгенеза отображается в 6p25». American Journal of Human Genetics . 59 (6): 1321– 7. PMC 1914875 . PMID 8940278.
Gould DB, Mears AJ, Pearce WG, Walter MA (сентябрь 1997 г.). «Аутосомно-доминантная аномалия Аксенфельда-Ригера отображается в 6p25». American Journal of Human Genetics . 61 (3): 765– 8. doi :10.1016/S0002-9297(07)64340-7. PMC 1715932 . PMID 9326342.
Jordan T, Ebenezer N, Manners R, McGill J, Bhattacharya S (октябрь 1997 г.). «Семейная глаукома иридогониодисплазия отображается в регионе 6p25, вовлеченном в первичную врожденную глаукому и аномалию иридогониодисгенеза». American Journal of Human Genetics . 61 (4): 882– 8. doi :10.1086/514874. PMC 1715988 . PMID 9382099.
Nishimura DY, Swiderski RE, Alward WL, Searby CC, Patil SR, Bennet SR и др. (июнь 1998 г.). "Ген фактора транскрипции forkhead FKHL7 отвечает за фенотипы глаукомы, которые сопоставлены с 6p25". Nature Genetics . 19 (2): 140– 7. doi :10.1038/493. PMID 9620769. S2CID 34692231.
Mears AJ, Jordan T, Mirzayans F, Dubois S, Kume T, Parlee M и др. (ноябрь 1998 г.). «Мутации гена forkhead/winged-helix, FKHL7, у пациентов с аномалией Аксенфельда-Ригера». American Journal of Human Genetics . 63 (5): 1316– 28. doi :10.1086/302109. PMC 1377542 . PMID 9792859.
Swiderski RE, Reiter RS, Nishimura DY, Alward WL, Kalenak JW, Searby CS и др. (сентябрь 1999 г.). «Экспрессия гена Mf1 в развивающихся сердцах мышей: влияние на развитие врожденных пороков сердца человека». Developmental Dynamics . 216 (1): 16– 27. doi : 10.1002/(SICI)1097-0177(199909)216:1<16::AID-DVDY4>3.0.CO;2-1 . PMID 10474162.
Mirzayans F, Gould DB, Héon E, Billingsley GD, Cheung JC, Mears AJ и др. (январь 2000 г.). «Синдром Аксенфельда-Ригера, вызванный мутацией гена FKHL7 на хромосоме 6p25». European Journal of Human Genetics . 8 (1): 71– 4. doi : 10.1038/sj.ejhg.5200354 . PMID 10713890.
Lehmann OJ, Ebenezer ND, Jordan T, Fox M, Ocaka L, Payne A и др. (ноябрь 2000 г.). «Дупликация хромосом, включающая ген фактора транскрипции forkhead FOXC1, вызывает гипоплазию радужной оболочки и глаукому». American Journal of Human Genetics . 67 (5): 1129– 35. doi :10.1016/S0002-9297(07)62943-7. PMC 1288555 . PMID 11007653.
Nishimura DY, Searby CC, Alward WL, Walton D, Craig JE, Mackey DA и др. (февраль 2001 г.). «Спектр мутаций FOXC1 предполагает дозировку гена как механизм дефектов развития передней камеры глаза». American Journal of Human Genetics . 68 (2): 364– 72. doi :10.1086/318183. PMC 1235270 . PMID 11170889.
Wang WH, McNatt LG, Shepard AR, Jacobson N, Nishimura DY, Stone EM и др. (апрель 2001 г.). «Оптимальная процедура извлечения РНК из тканей глаза человека и профилирование экспрессии гена врожденной глаукомы FOXC1 с использованием количественной ОТ-ПЦР». Molecular Vision . 7 : 89–94 . PMID 11320352.
Kawase C, Kawase K, Taniguchi T, Sugiyama K, Yamamoto T, Kitazawa Y и др. (декабрь 2001 г.). «Скрининг мутаций синдрома Аксенфельда-Ригера, вызванных геном FOXC1 у японских пациентов». Журнал глаукомы . 10 (6): 477– 82. doi :10.1097/00061198-200112000-00007. PMID 11740218. S2CID 43165728.
Dintilhac A, Bernués J (март 2002 г.). "HMGB1 взаимодействует со многими, по-видимому, неродственными белками, распознавая короткие аминокислотные последовательности" (PDF) . Журнал биологической химии . 277 (9): 7021– 8. doi : 10.1074/jbc.M108417200 . PMID 11748221. S2CID 39560486.
Berry FB, Saleem RA, Walter MA (март 2002 г.). «Регуляция транскрипции FOXC1 опосредована доменами активации N- и C-конца и содержит фосфорилированный домен ингибитора транскрипции». Журнал биологической химии . 277 (12): 10292– 7. doi : 10.1074/jbc.M110266200 . PMID 11782474.
Borges AS, Susanna R, Carani JC, Betinjane AJ, Alward WL, Stone EM и др. (февраль 2002 г.). «Генетический анализ PITX2 и FOXC1 у пациентов с синдромом Ригера из Бразилии». Журнал глаукомы . 11 (1): 51– 6. doi : 10.1097/00061198-200202000-00010 . PMID 11821690. S2CID 26094053.
Freyaldenhoven BS, Fried C, Wielckens K (июль 2002 г.). "FOXD4a и FOXD4b, два новых фактора транскрипции крылатой спирали, экспрессируются в линиях клеток лейкемии человека". Gene . 294 ( 1– 2): 131– 140. doi :10.1016/S0378-1119(02)00702-3. PMID 12234674.