Флиппаза
Категория фермента
Структура флиппазы, показывающая две основные субъединицы фермента.

Флиппазы — это трансмембранные белки- переносчики липидов , расположенные в клеточной мембране . Они отвечают за перемещение молекул фосфолипидов между двумя слоями или листочками, которые составляют мембрану (поперечная диффузия, также известная как переход «флип-флоп»). Флиппазы перемещают липиды в цитозольный слой, обычно из внеклеточного слоя. Флоппазы делают наоборот, перемещая липиды во внеклеточный слой. И флиппазы, и флоппазы работают на гидролизе АТФ и являются либо P4-АТФазами , либо транспортерами АТФ-связывающих кассет . Скрамблазы являются энергонезависимыми и транспортируют липиды в обоих направлениях. [1] [2] [3]

Боковые и поперечные движения

В организмах клеточная мембрана состоит из бислоя фосфолипидов. В бислое молекула фосфолипида подвижна. Эти движения подразделяются на два типа: латеральные движения и поперечные движения (также называемые флип-флоп). Первое — это латеральное движение, при котором фосфолипид движется горизонтально по одной и той же стороне мембраны. Латеральное движение очень быстрое, со средней скоростью до 2 мм в секунду. [4] Поперечное движение — это движение молекулы фосфолипида с одной стороны мембраны на другую. Поперечное движение очень медленное, и без помощи ферментов оно может происходить только один раз в месяц. [4] Причина в том, что полярные головные группы молекулы фосфолипида не могут легко проходить через гидрофобный центр бислоя, что ограничивает их диффузию в этом измерении.

Боковые и поперечные движения липидов.

Хотя флип-флоп медленный, это движение необходимо для продолжения их нормальной функции роста и подвижности. [5] Возможность активного поддержания асимметричного распределения молекул в фосфолипидном бислое была предсказана в начале 1970-х годов Марком Бретшером . [6]  Было доказано, что асимметрия молекулы мембраны связана с широкими физиологическими последствиями липидной асимметрии, от определения формы клетки до критических сигнальных процессов, таких как свертывание крови и апоптоз. [7] Многие клетки поддерживают асимметричное распределение фосфолипидов между своими цитоплазматическими и экзоплазматическими мембранными листками. Потеря асимметрии, в частности появление анионного фосфолипида фосфатидилсерина на экзоплазматической поверхности, может служить ранним индикатором апоптоза [8] и сигналом для эффероцитоза . [9]

Различные классы липидных транспортеров

Липидные транспортеры транспортируют или переворачивают липиды через бислои. Существует три основных класса липидных транспортеров:

Три основных класса липидных транспортеров и различные функции каждого фермента по отношению к липидам. [10]
  1. Флиппаза P-типа
  2. ABC-флиппаза
  3. Скрамблазы

Флиппаза P-типа и флиппаза ABC являются энергозависимыми (АТФ) ферментами, которые могут создавать липидную асимметрию и транспортировать специфические липиды. Скрамблазы являются энергонезависимыми ферментами, которые могут рассеивать липидную асимметрию и имеют широкую липидную специфичность. [11] Флиппазы относятся к флиппазе P-типа [10] и перемещают липиды из экзоплазматической в ​​цитозольную поверхность. [11]

Структура и домены флиппаз типа P4

Домены флиппазы.

Флиппаза типа P4 содержит большой трансмембранный сегмент и две основные субъединицы, каталитический домен, называемый альфа-субъединицей, и вспомогательный домен, называемый бета-субъединицей. [5] Трансмембранные сегменты содержат 10 трансмембранных альфа-спиралей, и этот домен вместе с бета-субъединицей играет важную роль в стабильности, локализации и распознавании субстрата (липида) флиппазы. [5] Альфа-субъединицы включают домены A, P и N, и каждый из них соответствует различной функции флиппазы. A-домен является исполнительным сегментом флиппазы, который облегчает связывание фосфолипида посредством конформационного изменения комплекса, хотя он не связывает сам фосфолипид. P-домен отвечает за связывание фосфата, продукта гидролиза АТФ. Следующий домен — N-домен, чья работа заключается в связывании с субстратом (АТФ). [5] Наконец, был идентифицирован С-концевой ауторегуляторный домен, функция которого различается между флиппазами дрожжей и млекопитающих типа P4. [12]

Механизм действия флиппаз типа P4

Схема механизма флиппазы, EP обозначает фосфорилированные флиппазы. PL представляет субстрат, которым является фосфолипид.

Для связывания специфического липида на внешнем слое мембраны флиппаза типа P4 должна быть фосфорилирована АТФ на своем P-домене. После гидролиза и фосфорилирования АТФ флиппазы типа P4 претерпевают конформационные изменения с E1 на E2 (E1 и E2 обозначают различные конформации флиппаз). [5] Дальнейшие конформационные изменения индуцируются связыванием фосфолипида, что приводит к конформации E2Pi.PL. [12] Затем флиппаза в своей конформации E2 может быть дефосфорилирована на своем P-домене, что позволяет липиду транспортироваться во внутренний слой мембраны, где он диффундирует от флиппазы. По мере того, как фосфолипид диссоциирует из комплекса, происходит конформационное изменение флиппазы с E2 обратно на E1, подготавливая ее к следующему циклу транспортировки липидов. [5]

A-домен связывается с N-доменом после того, как этот домен высвобождает АДФ. A-домен может связываться с N-доменом с помощью мотива из четырех аминокислот TGES, когда P-домен фосфорилируется. Высвобождение АДФ из N-домена переводит комплекс из состояния E1P-АДФ в состояние E2P, которое может быть дополнительно стабилизировано путем связывания C-концевого регуляторного домена. Связывание фосфолипида с первыми двумя трансмембранными сегментами вызывает конформационное изменение, которое поворачивает A-домен наружу на 22 градуса, что позволяет дефосфорилировать P-домен. Дефосфорилирование P-домена энергетически связано с транслокацией полярной фосфолипидной головки через мембранные листки. [12]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Максфилд, Фредерик Р.; Менон, Анант К. (2016), «Внутримембранный и межмембранный транспорт липидов», Биохимия липидов, липопротеинов и мембран , Elsevier, стр.  415–436 , doi :10.1016/b978-0-444-63438-2.00014-6, ISBN 978-0-444-63438-2, получено 2024-06-04
  2. ^ Грэм, Тодд Р. (20 июля 2021 г.). «Tour de flippase». ASMBM Today . Получено 4 июня 2024 г.
  3. ^ Андерсен, Йенс П.; Вестергаард, Анна Л.; Миккельсен, Стайн А.; Могенсен, Луиза С.; Чалат, Мадхаван; Молдей, Роберт С. (2016-07-08). "P4-АТФазы как фосфолипидные флиппазы — структура, функция и загадки". Frontiers in Physiology . 7 . doi : 10.3389/fphys.2016.00275 . ISSN  1664-042X. PMC 4937031 . PMID  27458383. 
  4. ^ ab Pace, RJ; Chan, Sunney I. (1982-04-15). «Молекулярные движения в липидных бислоях. III. Латеральная и поперечная диффузия в бислоях». Журнал химической физики . 76 (8): 4241– 4247. Bibcode : 1982JChPh..76.4241P. doi : 10.1063/1.443501. ISSN  0021-9606.
  5. ^ abcdef Нагата, Сигэказу; Сакураги, Такахару; Сегава, Кацумори (февраль 2020 г.). «Флиппаза и скрамблаза для воздействия фосфатидилсерина». Современное мнение в иммунологии . 62 : 31–38 . doi : 10.1016/j.coi.2019.11.009 . ПМИД  31837595.
  6. ^ Бретшер, Марк С. (март 1972 г.). «Асимметричная структура липидного бислоя для биологических мембран». Nature New Biology . 236 (61): 11– 12. doi :10.1038/newbio236011a0. ISSN  0090-0028. PMID  4502419.
  7. ^ Кларк, Р. Дж.; Хоссейн, К. Р.; Као, К. (октябрь 2020 г.). «Физиологическая роль поперечной липидной асимметрии мембран животных». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1862 (10): 183382. doi :10.1016/j.bbamem.2020.183382. PMID  32511979.
  8. ^ Кастенья, Алессандра; Лаудербек, Кристофер М; Мохмад-Абдул, Хафиз; Баттерфилд, Д.Аллан (апрель 2004 г.). «Модуляция асимметрии фосфолипидов в синаптосомальных мембранах продуктами перекисного окисления липидов, 4-гидроксиноненалом и акролеином: последствия для болезни Альцгеймера». Brain Research . 1004 ( 1– 2): 193– 197. doi :10.1016/j.brainres.2004.01.036. PMID  15033435.
  9. ^ Нагата, Сигеказу; Сегава, Кацумори (февраль 2021 г.). «Ощущение и очистка апоптотических клеток». Современное мнение в иммунологии . 68 : 1–8 . doi :10.1016/j.coi.2020.07.007. ПМИД  32853880.
  10. ^ ab Sharom, Frances J. (2011). «Переворачивающиеся и переворачивающиеся липиды в движении». IUBMB Life . 63 (9): 736–746 . doi :10.1002/iub.515. PMID  21793163.
  11. ^ ab Hankins, Hannah M.; Baldridge, Ryan D.; Xu, Peng; Graham, Todd R. (январь 2015 г.). «Роль флиппаз, скрамблаз и транспортных белков в субклеточном распределении фосфатидилсерина». Traffic . 16 (1): 35– 47. doi :10.1111/tra.12233. ISSN  1398-9219. PMC 4275391 . PMID  25284293. 
  12. ^ abc Хираидзуми М., Ямашита К., Нисидзава Т., Нуреки О. (2019). «Структуры крио-ЭМ фиксируют транспортный цикл флиппазы P4-АТФазы». Science . 365 (6458): 1149– 1155. Bibcode :2019Sci...365.1149H. doi :10.1126/science.aay3353. PMID  31416931.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Flippase&oldid=1240892826"