Флавинредуктаза
флавинредуктаза
Идентификаторы
Номер ЕС1.5.1.30
Номер CAS56626-29-0
Базы данных
ИнтЭнзIntEnz вид
БРЕНДАзапись BRENDA
ExPASyNiceZyme вид
КЕГГзапись KEGG
МетаЦикметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDBRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки

Флавинредуктаза — класс ферментов. Существует множество флавинредуктаз (например, FRP, FRE, FRG и т. д.), которые связывают свободные флавины и посредством водородных связей катализируют восстановление этих молекул до восстановленного флавина. Рибофлавин, или витамин B, и флавинмононуклеотид — два из наиболее известных флавинов в организме, которые используются в различных процессах, включая метаболизм жиров [1] и кетонов [2] и восстановление метгемоглобина в эритроцитах. [3] Флавинредуктазы похожи и часто путают с железоредуктазами из-за их схожего каталитического механизма и структур. [4]

В энзимологии флавинредуктаза ( КФ 1.5.1.30 ) — это фермент , катализирующий химическую реакцию

рибофлавин + НАДФН + H + восстановленный рибофлавин + НАДФ + H + ⇌ {\displaystyle \rightleftharpoons}

Таким образом, двумя продуктами этого фермента являются восстановленный рибофлавин и НАДФ + , тогда как его тремя субстратами являются рибофлавин , НАДФН и Н + .

Этот фермент принадлежит к семейству оксидоредуктаз , в частности, тех, которые действуют на группу доноров CH-NH с NAD + или NADP + в качестве акцептора. Систематическое название этого класса ферментов — восстановленная рибофлавин:NADP+ оксидоредуктаза . Другие общеупотребительные названия включают НАДФН:флавиноксидоредуктазу , рибофлавинмононуклеотид (восстановленный никотинамидадениндинуклеотид , фосфат)редуктазу , флавинмононуклеотидредуктазу , флавинмононуклеотидредуктазу , ФМН-редуктазу (НАДФН) , НАДФН-зависимую ФМН-редуктазу , НАДФН-флавинредуктазу , НАДФН-ФМН-редуктазу , НАДФН-специфическую ФМН-редуктазу , рибофлавинмононуклеотидредуктазу , рибофлавинмононуклеотидредуктазу , НАДФН2-дегидрогеназу (флавин) и НАДФН2:рибофлавиноксидоредуктазу .

Структуры реагентов и продуктов

  • Это структура флавинмононуклеотида.
    Это структура флавинмононуклеотида.
  • Это структура восстановленного флавинмононуклеотида.
    Это структура восстановленного флавинмононуклеотида.
  • Это структура НАДФ+
    Это структура НАДФ+

Флавинредуктаза представляет собой димер, состоящий из двух субъединиц. Каждая субъединица похожа. Флавинредуктаза P, FRP, была изучена Таннером, Леем, Ту и Краузе и была обнаружена, что имеет структуру, состоящую из двух субъединиц, каждая из которых содержит сэндвич-домен и домен-экскурсию. Домены-экскурсии каждой субъединицы простираются, чтобы соединить сэндвич-домен другой субъединицы. Это создает большое гидрофобное ядро ​​флавинредуктазы [5] Фермент имеет два сайта связывания , один для НАДФН и один для субстрата флавинмононуклеотида . Изоаллоксазиновое кольцо флавинмононуклеотида является местом, где происходит восстановление . Следовательно, именно здесь флавин создает множество водородных связей для соединения с боковыми цепями аминокислот флавинредуктазы. [6] Боковые цепи 167–169 в FRP блокируют изоаллоксазиновое кольцо в FAD от связывания фермента, что делает FRP специфичной для FMN флавинредуктазой. [5] Размещение метильных групп в изоаллоксазиновом кольце также может оказывать влияние на связывание и специфичность фермента для субстрата. [7] Происходит истощение C-концевого расширения, которое позволяет связывать НАДФН, и исследования показывают, что если его удалить, оно истощается, каталитическая активность увеличивается. [8]

Механизм

  • Это показывает водородную связь флавинредуктазы с флавинмононуклеотидом.
    Это показывает водородную связь флавинредуктазы с флавинмононуклеотидом.
  • Механизм пинг-понга показан следующим образом: сначала связывается НАДФН, а затем остается в виде НАДФ+, после чего ФМН связывается флавинредуктазой.
    Механизм пинг-понга показан следующим образом: сначала связывается НАДФН, а затем остается в виде НАДФ+, после чего ФМН связывается флавинредуктазой.

Механизм процесса флавинредуктазы описан выше и, скорее всего, следует кинетическому шаблону пинг-понга. [5] Это означает, что это механизм бисубстрата-бипродукта. Сначала фермент флавинредуктаза связывает НАДФН и стабилизирует высвобождение гидрида . Из-за стерических условий фермент не может связывать как НАДФН, так и флавин. [5] По этой причине высвобождается НАДФ+ , а затем субстрат флавина связывается с ферментом. На этом этапе гидрид атакует азот на флавине, что позволяет осуществить еще одно протонирование . Затем восстановленный флавин высвобождается из флавинредуктазы в качестве второго продукта. Таким образом, восстановление флавина зависит от связывания флавинредуктазы сначала с НАДФН , или в некоторых случаях с НАДН . [6]

Биологическая функция

Флавинредуктазы существуют в различных организмах , включая животных и бактерии. В светящихся организмах флавинредуктаза играет важную роль в процессе люциферазы . [6] В эксперименте с клетками P. fischeri и B. harveyi биолюминесценция увеличивалась по мере увеличения концентрации флавинредуктазы in vivo . Это предполагает связь между комплексом флавинредуктазы-люциферазы или восстановленным флавином и процессом люминесценции у бактерий . [9] Бактерии окисляют восстановленный флавинмононуклеотид до окисленного ФМН и переносят его через свободное слияние для генерации света. [10]

У людей флавинредуктаза часто катализирует НАДФН - зависимое восстановление флавинмононуклеотида, которое происходит в метгемоглобине в эритроцитах и ​​печени . [11]

Также было высказано предположение, что флавинредуктазы играют роль в выработке перекиси водорода . Это было бы биологически полезно, поскольку H 2 O 2 помогает организму поддерживать гомеостатическую микробиоту. Исследование показало, что женщины с лактобациллами, которые вырабатывают перекись водорода, были менее склонны к развитию бактериального вагиноза до родов. [12] Также было замечено, что у Trichomonas vaginalis снижение уровня флавинредуктазы увеличивало цикл метронидазола , поскольку флавинредуктаза обладает антиоксидантным эффектом, что снижает уровень кислорода, поддерживая популяцию метронидазола. [13]

Будущее фермента

В настоящее время считается, что бактериальная флавинредуктаза может быть использована для сенсибилизации карцином или опухолей к пролекарствам. Сначала флавинредуктазы использовались для нацеливания на гипоксию опухолей . Однако текущие исследования показывают интерес к этим молекулам редуктазы, в частности, MSuE из Pseudomonas aeruginosa, которая, как было показано, повышает эффективность пролекарств для раковых опухолей. [14] Было показано, что двойная флавинредуктаза участвует в активации противораковых препаратов. [15] Существуют также молекулы, которые при окислении могут быть канцерогенными . В этом случае полезно иметь флавинредуктазу для восстановления этих молекул, таких как канцерогенный хромат. [16]

Ссылки

  1. ^ Ceccoli RD, Bianchi DA, Rial DV (6 февраля 2014 г.). "Флавопротеиновые монооксегеназы для окислительного биокатализа". Front Microbiol . 5 : 25. doi : 10.3389/fmicb.2014.00025 . PMC  3915288. PMID  24567729 .
  2. ^ Kadow M, Balke K, Willetts A, Bornscheuer UT, Bäckvall JE (5 ноября 2013 г.). "Функциональная сборка камфорных преобразующих двухкомпонентных монооксигеназ Байера–Виллигера с флавинредуктазой из E. coli". Appl. Microbiol. Biotechnol . 98 (9): 3975– 86. doi :10.1007/s00253-013-5338-3. PMID  24190498. S2CID  15295145.
  3. ^ Юбисуи Т., Такешита М., Йонеяма И. (июнь 1980 г.). «Восстановление метгемоглобина через флавин при физиологической концентрации НАДФН-флавинредуктазой эритроцитов человека». J. Biochem . 87 (6): 1715– 20. doi :10.1093/oxfordjournals.jbchem.a132915. PMID  7400118.
  4. ^ Марк Фонтекейв; Жак Ковес; Жан-Луи Пьер (27 апреля 1993 г.). «Редуктазы железа или флавинредуктазы». Биометаллы . 7 (1): 3–8 . doi :10.1007/bf00205187. PMID  8118169. S2CID  10007595.
  5. ^ abcd Tanner, JJ; B. Lei; SC Tu; KL Krause (22 октября 1996 г.). «Флавинредуктаза P: структура димерного фермента, восстанавливающего флавин». Биохимия . 35 (42): 13531– 9. doi :10.1021/bi961400v. PMID  8885832.
  6. ^ abc Такахито Имагава; Тошихару Цурумура; Ясасуши Сугимото; Кенджи Аки; Кадзуми Исидо; Сэйки Курамицу; Хидеаки Цугэ (3 ноября 2011 г.). «Структурная основа генерации свободного восстановленного флавина флавинредуктазой из Thermus Thermophilus». Ж. Биол. Хим . 286 (51): 44078– 85. doi : 10.1074/jbc.M111.257824 . ПМЦ 3243531 . ПМИД  22052907. 
  7. ^ Fieschi F, Niviere V, Frier C, Decout JL, Fontecave M (22 декабря 1995 г.). "Механизм и субстратная специфичность НАДФН:флавин оксидоредуктазы из Escherichia Coli". J. Biol. Chem . 270 (51): 30392– 400. doi : 10.1074/jbc.270.51.30392 . PMID  8530465.
  8. ^ Seo D, Asano T, Komori H, Sakurai T (30 января 2014 г.). «Роль C-концевого расширения, уложенного на поверхность изоаллоксазинового кольца флавина». Plant Physiol. Biochem . 81 : 143– 8. doi : 10.1016/j.plaphy.2014.01.011. hdl : 2297/36899 . PMID  24529496.
  9. ^ Уоррен Дуэйн; Дж. В. Хастингс (10 июня 1974 г.). «Флавиновая номонуклеотидредуктаза светящихся бактерий». Mol. Cell. Biochem . 6 (1): 53– 64. doi :10.1007/BF01731866. PMID  47604. S2CID  21243671.
  10. ^ Tinikul R, Pisawong W, Sucharitakul J, Nijvipakul S, Ballou DP, Chaiyen P (1 октября 2013 г.). «Передача восстановленного флавинмононуклеотида от LuxG оксидоредуктазы к люциферазе посредством свободной диффузии». Биохимия . 52 (39): 6834– 43. doi :10.1021/bi4006545. PMID  24004065.
  11. ^ Shalloe F, Elliott G, Ennis O, Mantle TJ (1 июня 1996 г.). «Доказательства того, что биливердин-IX бета-редуктаза и флавинредуктаза идентичны». Biochem. J . 316 (2): 385– 7. doi :10.1042/bj3160385. PMC 1217361 . PMID  8687377. 
  12. ^ Hertzberger R; Arents Jos; Dekker H; Pridmore R; Gysler C; Kleerebezem M; Teixeira de Mattos M (31 января 2014 г.). "Производство H2O2 у видов группы lactobacillus acidophilus, центральная роль новой НАДФН-зависимой флавинредуктазы". Appl. Environ. Microbiol . 80 (7): 2229– 39. Bibcode : 2014ApEnM..80.2229H. doi : 10.1128/AEM.04272-13. PMC 3993133. PMID  24487531 . 
  13. ^ Лейч, Дэвид; Янссен, Брайан Д.; Коларич, Дэниел; Джонсон, Патрисия Дж.; Дюшен, Майкл (2014). «Trichomonas vaginalisflavin reductase 1 и ее роль в устойчивости к метронидазолу». Молекулярная микробиология . 91 (1): 198– 208. doi :10.1111/mmi.12455. ISSN  0950-382X. PMC 4437529. PMID  24256032 . 
  14. ^ Green LK, Storey MA, Williams EM, Patterson AV, Smaill JB, Copp JN, Ackerley DF (8 августа 2013 г.). «Флавинредуктаза MsuE — это новая нитроредуктаза, которая может эффективно активировать два перспективных пролекарства следующего поколения для генно-направленной ферментной пролекарственной терапии». Cancers (Базель) . 5 (3): 985–97 . doi : 10.3390/cancers5030985 . PMC 3795375. PMID  24202330 . 
  15. ^ Paine MJ, Garner AP, Powell D, Sibbald J, Sales M, Pratt N, Smith T, Tew DG, Wolf CR (14 января 2000 г.). «Клонирование и характеристика новой человеческой двойной флавинредуктазы». J. Biol. Chem . 275 (2): 1471– 8. doi : 10.1074/jbc.275.2.1471 . PMID  10625700.
  16. ^ Puzon GJ, Petersen JN, Roberts AG, Kramer DM , Xun L (31 мая 2002 г.). «Бактериальная система флавинредуктазы восстанавливает хромат до растворимого комплекса хрома (III)-НАД (+)». Biochem. Biophys. Res. Commun . 294 (1): 76– 81. doi :10.1016/S0006-291X(02)00438-2. PMID  12054743.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Флавинредуктаза&oldid=1172346472"