Эндонуклеаза 1, специфичная для структуры лоскута

Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
ФЕН1
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыFEN1 , эндонуклеаза лоскута 1, эндонуклеаза 1, специфичная для структуры лоскута, FEN-1, MF1, RAD2
Внешние идентификаторыОМИМ : 600393; МГИ : 102779; гомологен : 3034; Генные карты : FEN1; OMA :FEN1 – ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

2237

14156

Ансамбль

ENSG00000168496

ENSMUSG00000024742

UniProt

P39748

P39749

РефСек (мРНК)

NM_004111

НМ_001271614
НМ_001271615
НМ_007999

RefSeq (белок)

NP_004102

н/д

Местоположение (UCSC)Хр 11: 61.79 – 61.8 МбХр 19: 10.18 – 10.18 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Эндонуклеаза лоскута 1 — это фермент , который у людей кодируется геном FEN1 . [ 5] [6]

Функция

Белок, кодируемый этим геном, удаляет 5'-выступающие «лоскуты» (или короткие участки одноцепочечной ДНК, которые «свисают», поскольку их нуклеотидные основания не могут связываться с их комплементарной парой оснований — несмотря на любое спаривание оснований ниже по течению) при репарации ДНК и обрабатывает 5'-концы фрагментов Оказаки при синтезе отстающей цепи ДНК. Прямое физическое взаимодействие между этим белком и AP-эндонуклеазой 1 во время репарации с удалением длинных оснований обеспечивает скоординированную загрузку белков на субстрат, тем самым передавая субстрат от одного фермента к другому. Белок является членом семейства эндонуклеаз XPG/RAD2 и одним из десяти белков, необходимых для бесклеточной репликации ДНК. Вторичная структура ДНК может ингибировать процессинг лоскута в определенных тринуклеотидных повторах в зависимости от длины, скрывая 5'-конец лоскута, который необходим как для связывания, так и для расщепления белком, кодируемым этим геном. Таким образом, вторичная структура может сдерживать защитную функцию этого белка, приводя к сайт-специфическим тринуклеотидным расширениям. [6]

Взаимодействия

Было показано, что эндонуклеаза 1, специфичная для структуры лоскута, взаимодействует с:

Повышенная экспрессия FEN1 при раке

FEN1 сверхэкспрессируется в большинстве случаев рака молочной железы [17] , предстательной железы [18] , желудка [19] [20] , нейробластомы [21] , поджелудочной железы [22] и легких [23] .

FEN1 является важным ферментом в неточном пути восстановления двухцепочечных разрывов в ДНК, который называется зависимым от микрогомологии альтернативным соединением концов или опосредованным микрогомологией соединением концов (MMEJ). [24] MMEJ всегда включает в себя по крайней мере небольшую делецию, поэтому это мутагенный путь. [25] Несколько других путей также могут восстанавливать двухцепочечные разрывы в ДНК, включая менее неточный путь негомологичного соединения концов (NHEJ) и точные пути с использованием гомологичной рекомбинационной репарации (HRR). [26] Различные факторы определяют, какой путь будет использоваться для восстановления двухцепочечных разрывов в ДНК. [25] Когда FEN1 сверхэкспрессируется (это происходит, когда его промотор гипометилирован [17] ), может быть предпочтительным крайне неточный путь MMEJ, что приводит к более высокой частоте мутаций и повышенному риску рака.

Раковые заболевания очень часто испытывают дефицит экспрессии одного или нескольких генов репарации ДНК, но избыточная экспрессия гена репарации ДНК необычна для рака. Например, по крайней мере 36 ферментов репарации ДНК, когда они мутационно дефектны в клетках зародышевой линии, вызывают повышенный риск рака (наследственные раковые синдромы ). [ необходима цитата ] Аналогичным образом, по крайней мере 12 генов репарации ДНК часто оказываются эпигенетически репрессированными в одном или нескольких видах рака. [ необходима цитата ] (См. также Эпигенетически сниженная репарация ДНК и рак .) Обычно недостаточная экспрессия фермента репарации ДНК приводит к увеличению нерепарированных повреждений ДНК, которые из-за ошибок репликации ( транслезионный синтез ) приводят к мутациям и раку. Однако репарация MMEJ, опосредованная FEN1, крайне неточна, поэтому в этом случае избыточная, а не недостаточная экспрессия приводит к раку.

Терапевтическая мишень для лечения рака у человека

Терапевтические мишени для раковых заболеваний с дефектами BRCA1 или BRCA2 были идентифицированы путем анализа синтетических летальных отношений с использованием Saccharomyces cerevisiae , линий клеток человека и мышей в качестве модельных систем. [27] Было обнаружено, что ингибирование белка репарации FEN1 с помощью ингибиторов малых молекул преимущественно убивает линии раковых клеток, которые уже были дефицитны по экспрессии белков BRCA1 и BRCA2. Раковые заболевания, которые часто имеют дефектную экспрессию BRCA1 или BRCA2, включают рак молочной железы и рак яичников . Такие раковые заболевания имеют дефицит в процессе репарации ДНК гомологичной рекомбинации (HR). Белок FEN1 необходим для альтернативного пути репарации ДНК, микрогомологично-опосредованного соединения концов (MMEJ). Таким образом, ингибирование FEN1 пути репарации MMEJ раковых клеток, которые уже дефектны по пути репарации HR, приводит к дефициту второго пути репарации, что приводит к синтетической летальности .

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000168496 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000024742 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Hiraoka LR, Harrington JJ, Gerhard DS, Lieber MR, Hsieh CL (январь 1995). «Последовательность человеческого FEN-1, структурно-специфической эндонуклеазы и хромосомная локализация гена (FEN1) у мыши и человека». Genomics . 25 (1): 220–225. doi :10.1016/0888-7543(95)80129-A. PMID  7774922.
  6. ^ ab "Ген Entrez: эндонуклеаза 1, специфичная для структуры лоскута FEN1".
  7. ^ ab Dianova II, Bohr VA, Dianov GL (октябрь 2001 г.). «Взаимодействие человеческой эндонуклеазы AP 1 с эндонуклеазой лоскута 1 и ядерным антигеном пролиферирующих клеток, участвующим в репарации эксцизионных оснований длинных заплат». Биохимия . 40 (42): 12639–12644. doi :10.1021/bi011117i. PMID  11601988.
  8. ^ ab Sharma S, Sommers JA, Wu L, Bohr VA, Hickson ID, Brosh RM (март 2004 г.). «Стимулирование эндонуклеазы-1 лоскута белком синдрома Блума». Журнал биологической химии . 279 (11): 9847–9856. doi : 10.1074/jbc.M309898200 . PMID  14688284.
  9. ^ abc Henneke G, Koundrioukoff S, Hübscher U (июль 2003 г.). «Фосфорилирование человеческого Fen1 циклин-зависимой киназой модулирует его роль в регуляции репликативной вилки». Oncogene . 22 (28): 4301–4313. doi :10.1038/sj.onc.1206606. PMID  12853968. S2CID  5787920.
  10. ^ ab Hasan S, Stucki M, Hassa PO, Imhof R, Gehrig P, Hunziker P, et al. (июнь 2001 г.). «Регулирование активности человеческой лоскутной эндонуклеазы-1 путем ацетилирования через транскрипционный коактиватор p300». Molecular Cell . 7 (6): 1221–1231. doi : 10.1016/s1097-2765(01)00272-6 . PMID  11430825.
  11. ^ Chai Q, Zheng L, Zhou M, Turchi JJ, Shen B (декабрь 2003 г.). «Взаимодействие и стимуляция активности нуклеазы FEN-1 человека гетерогенным ядерным рибонуклеопротеином A1 в альфа-сегментной обработке во время созревания фрагмента Оказаки». Биохимия . 42 (51): 15045–15052. doi :10.1021/bi035364t. PMID  14690413.
  12. ^ Йонссон ZO, Хайндгес R, Хюбшер U (апрель 1998 г.). «Регуляция репликации ДНК и репарационных белков посредством взаимодействия с передней стороной ядерного антигена пролиферирующих клеток». Журнал EMBO . 17 (8): 2412–2425. doi : 10.1093 /emboj/17.8.2412. PMC 1170584. PMID  9545252. 
  13. ^ Gary R, ​​Ludwig DL, Cornelius HL, MacInnes MA, Park MS (сентябрь 1997 г.). «Эндонуклеаза репарации ДНК XPG связывается с ядерным антигеном пролиферирующих клеток (PCNA) и разделяет элементы последовательности с PCNA-связывающими областями FEN-1 и ингибитора циклин-зависимой киназы p21». Журнал биологической химии . 272 ​​(39): 24522–24529. doi : 10.1074/jbc.272.39.24522 . PMID  9305916.
  14. ^ Chen U, Chen S, Saha P, Dutta A (октябрь 1996 г.). "p21Cip1/Waf1 нарушает привлечение человеческого Fen1 ядерным антигеном пролиферирующих клеток в комплекс репликации ДНК". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (21): 11597–11602. Bibcode : 1996PNAS...9311597C. doi : 10.1073 /pnas.93.21.11597 . PMC 38103. PMID  8876181. 
  15. ^ Yu P, Huang B, Shen M, Lau C, Chan E, Michel J, et al. (январь 2001 г.). "p15(PAF), новый фактор, связанный с PCNA, с повышенной экспрессией в опухолевых тканях". Oncogene . 20 (4): 484–489. doi :10.1038/sj.onc.1204113. PMID  11313979. S2CID  39144360.
  16. ^ Brosh RM, von Kobbe C, Sommers JA, Karmakar P, Opresko PL, Piotrowski J, et al. (Октябрь 2001). «Протеин синдрома Вернера взаимодействует с эндонуклеазой лоскута человека 1 и стимулирует ее активность расщепления». The EMBO Journal . 20 (20): 5791–5801. doi :10.1093/emboj/20.20.5791. PMC 125684 . PMID  11598021. 
  17. ^ ab Singh P, Yang M, Dai H, Yu D, Huang Q, Tan W и др. (ноябрь 2008 г.). «Сверхэкспрессия и гипометилирование гена эндонуклеазы 1 лоскута при раке груди и других видах рака». Molecular Cancer Research . 6 (11): 1710–1717. doi :10.1158/1541-7786.MCR-08-0269. PMC 2948671 . PMID  19010819. 
  18. ^ Lam JS, Seligson DB, Yu H, Li A, Eeva M, Pantuck AJ и др. (август 2006 г.). «Флапная эндонуклеаза 1 сверхэкспрессируется при раке простаты и связана с высоким индексом Глисона». BJU International . 98 (2): 445–451. doi :10.1111/j.1464-410X.2006.06224.x. PMID  16879693. S2CID  22165252.
  19. ^ Kim JM, Sohn HY, Yoon SY, Oh JH, Yang JO, Kim JH и др. (январь 2005 г.). «Идентификация генов, связанных с раком желудка, с использованием микрочипа кДНК, содержащего новые экспрессируемые метки последовательностей, экспрессируемые в клетках рака желудка». Clinical Cancer Research . 11 (2 Pt 1): 473–482. doi : 10.1158/1078-0432.473.11.2 . PMID  15701830.
  20. ^ Wang K, Xie C, Chen D (май 2014). «Флапная эндонуклеаза 1 является перспективным кандидатом на роль биомаркера при раке желудка и участвует в пролиферации клеток и апоптозе». Международный журнал молекулярной медицины . 33 (5): 1268–1274. doi : 10.3892/ijmm.2014.1682 . PMID  24590400.
  21. ^ Krause A, Combaret V, Iacono I, Lacroix B, Compagnon C, Bergeron C и др. (июль 2005 г.). «Геномный анализ экспрессии генов в нейробластомах, обнаруженных при массовом скрининге» (PDF) . Cancer Letters . 225 (1): 111–120. doi :10.1016/j.canlet.2004.10.035. PMID  15922863. S2CID  44644467.
  22. ^ Якобузио-Донахью Калифорния, Майтра А., Олсен М., Лоу А.В., ван Хик НТ, Рости С. и др. (апрель 2003 г.). «Исследование глобальных закономерностей экспрессии генов при аденокарциноме поджелудочной железы с использованием микрочипов кДНК». Американский журнал патологии . 162 (4): 1151–1162. дои : 10.1016/S0002-9440(10)63911-9. ПМЦ 1851213 . ПМИД  12651607. 
  23. ^ Николова Т., Кристманн М., Каина Б. (июль 2009 г.). «FEN1 сверхэкспрессируется в опухолях яичек, легких и мозга». Anticancer Research . 29 (7): 2453–2459. PMID  19596913.
  24. ^ Sharma S, Javadekar SM, Pandey M, Srivastava M, Kumari R, Raghavan SC (март 2015 г.). «Гомология и ферментативные требования к альтернативному соединению концов, зависящему от микрогомологии». Cell Death & Disease . 6 (3): e1697. doi :10.1038/cddis.2015.58. PMC 4385936 . PMID  25789972. 
  25. ^ ab Liang L, Deng L, Chen Y, Li GC, Shao C, Tischfield JA (сентябрь 2005 г.). «Модуляция соединения концов ДНК ядерными белками». Журнал биологической химии . 280 (36): 31442–31449. doi : 10.1074/jbc.M503776200 . PMID  16012167.
  26. ^ Ottaviani D, LeCain M, Sheer D (март 2014). «Роль микрогомологии в структурной изменчивости генома». Trends in Genetics . 30 (3): 85–94. doi : 10.1016/j.tig.2014.01.001 . PMID  24503142.
  27. ^ Guo E, Ishii Y, Mueller J, Srivatsan A, Gahman T, Putnam CD и др. (август 2020 г.). «Эндонуклеаза FEN1 как терапевтическая мишень для рака человека с дефектами гомологичной рекомбинации». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 117 (32): 19415–19424. Bibcode : 2020PNAS..11719415G. doi : 10.1073 /pnas.2009237117 . PMC 7431096. PMID  32719125. 

Дальнейшее чтение

  • Finger LD, Blanchard MS, Theimer CA, Sengerová B, Singh P, Chavez V и др. (август 2009 г.). «3'-flap pocket of human flap endonuclease 1 is critical for soil binding and catalysis». Журнал биологической химии . 284 (33): 22184–22194. doi : 10.1074/jbc.M109.015065 . PMC  2755943. PMID  19525235 .
  • Kemeny MM, Alava G, Oliver JM (ноябрь 1992 г.). «Улучшение ответов при гепатомах с помощью инфузий рекомбинантного интерлейкина-2 в печеночную артерию с циркадным паттерном». Журнал иммунотерапии . 12 (4): 219–223. doi :10.1097/00002371-199211000-00001. PMID  1477073.
  • Li X, Li J, Harrington J, Lieber MR, Burgers PM (сентябрь 1995 г.). «Синтез отстающей цепи ДНК в эукариотической репликативной вилке включает связывание и стимуляцию FEN-1 пролиферирующим клеточным ядерным антигеном». Журнал биологической химии . 270 (38): 22109–22112. doi : 10.1074/jbc.270.38.22109 . PMID  7673186.
  • Robins P, Pappin DJ, Wood RD, Lindahl T (ноябрь 1994 г.). «Структурная и функциональная гомология между ДНКазой IV млекопитающих и 5'-нуклеазным доменом ДНК-полимеразы I Escherichia coli». Журнал биологической химии . 269 (46): 28535–28538. doi : 10.1016/S0021-9258(19)61935-6 . PMID  7961795.
  • Murray JM, Tavassoli M, al-Harithy R, Sheldrick KS, Lehmann AR, Carr AM, Watts FZ (июль 1994 г.). «Структурная и функциональная консервация человеческого гомолога гена Schizosaccharomyces pombe rad2, необходимого для сегрегации хромосом и восстановления после повреждения ДНК». Молекулярная и клеточная биология . 14 (7): 4878–4888. doi :10.1128/MCB.14.7.4878. PMC  358860. PMID  8007985 .
  • Harrington JJ, Lieber MR (март 1994). «Характеристика эндонуклеазы, специфичной для структуры ДНК млекопитающих». The EMBO Journal . 13 (5): 1235–1246. doi :10.1002/j.1460-2075.1994.tb06373.x. PMC  394933. PMID  8131753 .
  • Shen B, Nolan JP, Sklar LA, Park MS (апрель 1996 г.). «Незаменимые аминокислоты для связывания субстрата и катализа эндонуклеазы 1 лоскута человека». Журнал биологической химии . 271 (16): 9173–9176. doi : 10.1074/jbc.271.16.9173 . PMID  8621570.
  • Chen U, Chen S, Saha P, Dutta A (октябрь 1996 г.). "p21Cip1/Waf1 нарушает привлечение человеческого Fen1 ядерным антигеном пролиферирующих клеток в комплекс репликации ДНК". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (21): 11597–11602. Bibcode : 1996PNAS...9311597C. doi : 10.1073/pnas.93.21.11597 . PMC  38103. PMID  8876181 .
  • Warbrick E, Lane DP, Glover DM, Cox LS (май 1997 г.). «Гомологичные области Fen1 и p21Cip1 конкурируют за связывание с одним и тем же сайтом на PCNA: потенциальный механизм координации репликации и репарации ДНК». Oncogene . 14 (19): 2313–2321. doi :10.1038/sj.onc.1201072. PMID  9178907. S2CID  29525059.
  • Klungland A, Lindahl T (июнь 1997 г.). «Второй путь завершения эксцизионной репарации оснований ДНК человека: восстановление с очищенными белками и потребность в ДНКазе IV (FEN1)». The EMBO Journal . 16 (11): 3341–3348. doi :10.1093/emboj/16.11.3341. PMC  1169950 . PMID  9214649.
  • Gary R, ​​Ludwig DL, Cornelius HL, MacInnes MA, Park MS (сентябрь 1997 г.). «Эндонуклеаза репарации ДНК XPG связывается с ядерным антигеном пролиферирующих клеток (PCNA) и разделяет элементы последовательности с PCNA-связывающими областями FEN-1 и ингибитора циклин-зависимой киназы p21». Журнал биологической химии . 272 ​​(39): 24522–24529. doi : 10.1074/jbc.272.39.24522 . PMID  9305916.
  • Stöhr H, Marquardt A, Rivera A, Cooper PR, Nowak NJ, Shows TB и др. (январь 1998 г.). «Генная карта региона вителлиформной макулярной дистрофии Беста в хромосоме 11q12-q13.1». Genome Research . 8 (1): 48–56. doi :10.1101/gr.8.1.48. PMC  310689 . PMID  9445487.
  • Jónsson ZO, Hindges R, Hübscher U (апрель 1998 г.). «Регуляция репликации ДНК и репарационных белков посредством взаимодействия с передней стороной ядерного антигена пролиферирующей клетки». The EMBO Journal . 17 (8): 2412–2425. doi : 10.1093 /emboj/17.8.2412. PMC  1170584. PMID  9545252.
  • Warbrick E, Heatherington W, Lane DP, Glover DM (сентябрь 1998 г.). "PCNA-связывающие белки в Drosophila melanogaster: анализ консервативного PCNA-связывающего домена". Nucleic Acids Research . 26 (17): 3925–3932. doi :10.1093/nar/26.17.3925. PMC  147798. PMID  9705499 .
  • Hosfield DJ, Mol CD, Shen B, Tainer JA (октябрь 1998 г.). «Структура эндонуклеазы и экзонуклеазы репарации и репликации ДНК FEN-1: связывание ДНК и связывание PCNA с активностью FEN-1». Cell . 95 (1): 135–146. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81789-4 . PMID  9778254. S2CID  8283941.
  • Дианов ГЛ, Йенсен БР, Кенни МК, Бор ВА (август 1999). «Репликационный белок А стимулирует пролиферирующий клеточный ядерный антиген-зависимый ремонт абазических участков в ДНК экстрактами человеческих клеток». Биохимия . 38 (34): 11021–11025. doi :10.1021/bi9908890. PMID  10460157.
  • Greene AL, Snipe JR, Gordenin DA, Resnick MA (ноябрь 1999 г.). «Функциональный анализ человеческого FEN1 в Saccharomyces cerevisiae и его роль в стабильности генома» (PDF) . Молекулярная генетика человека . 8 (12): 2263–2273. doi : 10.1093/hmg/8.12.2263 . PMID  10545607.
  • Matsumoto Y, Kim K, Hurwitz J, Gary R, ​​Levin DS, Tomkinson AE, Park MS (ноябрь 1999 г.). «Восстановление зависимой от пролиферирующих клеточных ядерных антигенов репарации апуриновых/апиримидиновых участков с помощью очищенных человеческих белков». Журнал биологической химии . 274 (47): 33703–33708. doi : 10.1074/jbc.274.47.33703 . PMID  10559261.
  • Spiro C, Pelletier R, Rolfsmeier ML, Dixon MJ, Lahue RS, Gupta G и др. (декабрь 1999 г.). «Ингибирование обработки FEN-1 вторичной структурой ДНК в тринуклеотидных повторах». Molecular Cell . 4 (6): 1079–1085. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80236-1 . PMID  10635332.
  • Hasan S, Stucki M, Hassa PO, Imhof R, Gehrig P, Hunziker P и др. (июнь 2001 г.). «Регулирование активности эндонуклеазы-1 лоскута человека путем ацетилирования через транскрипционный коактиватор p300». Molecular Cell . 7 (6): 1221–1231. doi : 10.1016/S1097-2765(01)00272-6 . PMID  11430825.
  • Caldwell RB, Braselmann H, Schoetz U, Heuer S, Scherthan H, Zitzelsberger H (июль 2016 г.). «Положительный кофактор 4 (PC4) имеет решающее значение для перенаправления пути репарации ДНК в клетках DT40». Scientific Reports . 6 : 28890. Bibcode :2016NatSR...628890C. doi :10.1038/srep28890. PMC  4931448 . PMID  27374870.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Флап_структурно-специфическая_эндонуклеаза_1&oldid=1209219808"