Тимусная эпителиальная клетка
Тип специализированных клеток

Тимические эпителиальные клетки ( TEC ) — это специализированные клетки с высокой степенью анатомической, фенотипической и функциональной гетерогенности, которые расположены во внешнем слое (эпителии) стромы тимуса. Тимус , как первичный лимфоидный орган , опосредует развитие и созревание Т-клеток . Тимическое микроокружение образовано сетью TEC, заполненной тимоцитами (предшественниками клеток крови Т-клеток) на разных стадиях развития. TEC и тимоциты являются важнейшими компонентами в тимусе, которые необходимы для производства функционально компетентных Т-лимфоцитов и аутотолерантности . Дисфункция TEC вызывает несколько иммунодефицитов и аутоиммунных заболеваний . [1] [2]

Их также называют эпителиальными ретикулярными клетками или эпителиоретикулярными клетками ( ЭРК ). [3]

Группы

Окончательное анатомическое расположение тимуса достигается на 6 неделе у плода . TEC происходят из негемопоэтических клеток, которые характеризуются отрицательной экспрессией CD45 и положительной экспрессией EpCAM. Затем TEC делятся на две фенотипически и функционально различные группы, которые имеют различное расположение, экспрессию цитокератина, поверхностные маркеры, факторы созревания, протеазы и функцию в отборе Т-клеток. Кортикальные эпителиальные клетки тимуса (cTEC) представлены в наружной области коркового вещества тимуса , в отличие от медуллярных эпителиальных клеток тимуса (mTEC), расположенных во внутреннем мозговом веществе тимуса . Как cTEC, так и mTEC участвуют в навязывании центральной и периферической толерантности . cTEC играют ключевую роль в положительном отборе , а mTEC устраняют аутореактивные тимоциты во время отрицательного отбора . [2] Оба эти типа клеток могут быть определены и взаимно различаться по их экспрессии цитокинов , хемокинов , костимулирующих молекул и факторов транскрипции , которые влияют на развитие тимоцитов. [4] TEC, расположенные в кортикомедуллярном соединении, экспрессируют два типа цитокератина : K5 и K8 . Из этих незрелых предшественников K5 + K8 + TEC происходят mTEC с типичной экспрессией K5, K14 , а также cTEC, характеризующиеся экспрессией K8, K18 . [2]

Созревание

Созревание эпителиальных клеток мозгового слоя тимуса

Созревание mTEC приводит к экспрессии высоких уровней MHCII , CD80 , аутоиммунного регулятора Aire и антигенов, ограниченных тканью (TRAs). Экспрессия катепсина L и катепсина S также типична для mTEC из-за участия этих протеаз в отрицательной селекции Т-клеток. Представительными поверхностными маркерами являются UEA-1 и CD80. После созревания mTEC продолжают до стадии терминальной дифференцировки, которая сопровождается потерей специфических факторов созревания (MHCII, Aire, CD80, TRA) и инициацией экспрессии инволюкрина, маркера терминально дифференцированного эпителия. Оставшаяся подгруппа MHCII hi CD80 hi , Aire + mTEC погибнет в результате апоптоза . [2] [5] [6]

Созревание эпителиальных клеток коркового вещества тимуса

Созревание cTEC также опосредовано высокой экспрессией молекул MHCII, но она сочетается с протеазами β5t, катепсином L и TSSP. Эти факторы участвуют в положительной селекции Т-клеток. Специфическими маркерами на поверхности cTEC являются Ly51 и CD205 , и даже группа TEC, экспрессирующих маркер CD205, представляет собой одну из незрелых клеток-предшественников - комитированных предшественников cTEC. Эти клетки также называются клетками-предшественниками эпителия тимуса (TEPC), и они обеспечивают, что кортикальные и медуллярные эпителиальные тимоциты имеют общее происхождение в постнатальном тимусе. Комитированный предшественник cTEC может генерировать как cTEC, так и mTEC, по сравнению с комитированным предшественником mTEC, который способен производить только mTEC. Комитированные предшественники mTEC описываются экспрессией клаудина-3 и клаудина-4 , которые не являются компонентами потомства cTEC. [2] [5] [6]

Развитие ТЭК

Первые этапы развития TEC регулируются факторами транскрипции ( Hoxa3 , Pax1 / 9 , Eya1 , Six1 / 4 , Tbx1 ), большинство из которых находятся в постнатальных cTEC и незрелых TEC. Наиболее важным фактором транскрипции для всех стадий развития TEC в эмбриональном и постнатальном тимусе является Foxn1 . Foxn1 контролирует весь процесс путем активации своих целевых генов со связыванием со специфической последовательностью ДНК через свой домен forkhead box . Выделено более 400 целевых генов Foxn1, включая критические локусы для дифференциации и функционирования TEC. Развитие TEC требует активности других молекул и транскрипционных регуляторов, таких как белок 63 ( p63 ), который участвует в гомеостазе различных эпителиальных линий, гомолог хромобокса 4 (Cbx4), который регулирует пролиферацию и дифференцировку клеток, факторы роста фибробластов Fgf7 и Fgf10, которые инициируют расширение TEC, TNFT, CD40, рецептор лимфотоксина β (LTβR) и сигнальный путь Hedgehog , которые могут уменьшить клетки TEC в фетальном и постнатальном тимусе. [1] [6] Эти типичные молекулы для развития предшественников TEC в основном похожи и являются общими с cTEC. Ранние стадии cTEC также требуют высокой экспрессии Pax 1/9, Six1/4, Hixa3, но они могут быть установлены в отсутствие NFκB . Напротив, развитие mTEC зависит от наличия сигналов Relb, NFκB и суперсемейства TNFR , но может осуществляться и в отсутствие Foxn1. [1] [6]

Положительный и отрицательный отбор

Положительный отбор

Двойные отрицательные (DN) Т-клетки, как предшественники с экспрессией CD44 и CD25, но без экспрессии корецепторов CD4 и CD8 , пролиферируют и дифференцируются до двойных положительных (DP) стадий. Эти CD4+ и CD8+ двойные положительные Т-лимфоциты уже экспрессируют полностью рекомбинированные TCR, которые тестируются на распознавание собственных и чужеродных молекул посредством презентации MHCI и MHCII собственных антигенов на cTEC. Тимоциты, которые осуществляют адекватное взаимодействие с комплексом MHC, выживают и направляются либо в CD4+, либо в CD8+ одиночные положительные (SP) Т-лимфоциты. Эти одиночные положительные клетки мигрируют из коры в мозговое вещество, где процесс продолжается как отрицательный отбор. [7]

Отрицательный отбор

Без отрицательного отбора тимоциты не способны реагировать на запуск TCR путем пролиферации из-за вероятности присутствия аутореактивных клонов Т-клеток. Во время отрицательного отбора Т-лимфоциты приобретают способность устранять потенциально аутореактивные клетки путем апоптоза. Таким образом, если TCR проявляют высокое или ненадлежащее сродство к собственному антигену, экспрессируемому на mTEC, тимоцит будет уничтожен. mTEC экспрессирует широкий репертуар собственных пептидов, представленных на молекулах MHC. Мозговое вещество также важно для реализации аутотолерантности, которая опосредована клетками CD4+CD25+Foxp3 nTreg . Развитие Foxp3 Treg поддерживается mTEC во время отрицательного отбора, когда тимоциты имеют специфичность TCR с промежуточным сродством к собственным антигенам. [1] [7]

Заболевания

TEC, как компонент тимуса, играют ключевую роль в развитии тимоцитов и аутотолерантности, поэтому их дисфункция вызывает многие аутоиммунные заболевания, опухоли иммунодефицитов. Наиболее часто встречаются эпителиальные опухоли, возникающие из TEC и тимоцитов - тимомы и карцинома тимуса . Аномалии созревания TEC вызывают хронические воспалительные заболевания, а снижение количества mTEC и cTEC приводит к хроническому воспалительному заболеванию кишечника ( ВЗК ). Развитие аутоиммунного заболевания является результатом нарушения аутотолерантности посредством Aire-опосредованной экспрессии TRA на mTEC или отрицательной регуляторной системы, образованной клетками CD4+CD25+Foxp3 nTreg. Aire опосредует отрицательную селекцию аутореактивных Т-клеток и экспрессию органоспецифических антигенов на mTEC. Результатом мутации одного гена в аутоиммунном регуляторе Aire является системное заболевание APECED (APS-1), которое проявляется слизисто-кожным кандидозом, гипопаратиреозом и надпочечниковой недостаточностью. Существует множество аутоиммунных заболеваний, вызванных нарушением самотолерантности TRA на mTEC, например, аутоиммунный тиреоидит , ревматоидный артрит или рассеянный склероз. Диабет 1 типа является результатом отсутствия самотолерантности, которое характеризуется сниженной экспрессией инсулина 1 и инсулина 2 (TRAs) на mTEC. Повреждение mTEC и cTEC наблюдается при болезни Грейвса , миастении или ВИЧ. [2]

Смотрите также

Список различных типов клеток в организме взрослого человека

Ссылки

  1. ^ abcd Абрамсон, Якуб; Андерсон, Грэм (26 апреля 2017 г.). «Тимические эпителиальные клетки». Annual Review of Immunology . 35 (1): 85–118. doi : 10.1146/annurev-immunol-051116-052320 . PMID  28226225.
  2. ^ abcdef Сан, Лина; Ли, Хунгран; Ло, Хайин; Чжао, Юн (2014). «Развитие эпителиальных клеток тимуса и их дисфункция при заболеваниях человека». BioMed Research International . 2014 : 206929. doi : 10.1155/2014/206929 . PMC 3929497. PMID  24672784 . 
  3. ^ S avino W, Santa-Rosa GL (1982). «Гистофизиология тимических эпителиальных ретикулярных клеток». Arch Histol Jpn . 45 (2): 139–44. doi :10.1679/aohc.45.139. PMID  6751281.
  4. ^ Takahama, Yousuke; Ohigashi, Izumi; Baik, Song; Anderson, Graham (20 марта 2017 г.). «Generation of variation in thymic epithelial cells» (PDF) . Nature Reviews Immunology . 17 (5): 295–305. doi :10.1038/nri.2017.12. PMID  28317923. S2CID  13727266.
  5. ^ ab Андерсон, Грэм; Такахама, Юсуке (июнь 2012 г.). «Тимические эпителиальные клетки: герои рабочего класса для развития Т-клеток и выбора репертуара». Тенденции в иммунологии . 33 (6): 256–263. doi :10.1016/j.it.2012.03.005. PMID  22591984.
  6. ^ abcd Sun, Lina; Luo, Haiying; Li, Hongran; Zhao, Yong (15 апреля 2013 г.). «Развитие и дифференцировка эпителиальных клеток тимуса: клеточная и молекулярная регуляция». Protein & Cell . 4 (5): 342–355. doi :10.1007/s13238-013-3014-0. PMC 4883051 . PMID  23589020. 
  7. ^ ab Alexandropoulos, Konstantina; Danzl, Nichole M. (28 марта 2012 г.). «Тимические эпителиальные клетки: антигенпрезентирующие клетки, которые регулируют репертуар Т-клеток и развитие толерантности». Immunologic Research . 54 (1–3): 177–190. doi :10.1007/s12026-012-8301-y. PMID  22454100. S2CID  207366780.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Тимическая_эпителиальная_клетка&oldid=1227487040"