Эливальдоген аутотемцель
Генная терапия

Фармацевтическая смесь
Эливальдоген аутотемцель
Клинические данные
Торговые наименованияСкайсона
Другие именаЛенти-Д, эли-цел
Данные лицензии
  • US  DailyMed :  Эливальдоген аутотемцель
Пути
введения		Внутривенно
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
Идентификаторы
DrugBank
  • DB16746
УНИИ
  • КУМ75ТД6СГ
КЕГГ
  • Д12150

Elivaldogene autotemcel , продаваемый под торговой маркой Skysona , является генной терапией, используемой для лечения церебральной адренолейкодистрофии (CALD). Он был разработан Bluebird Bio и получил обозначение прорывной терапии от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США в мае 2018 года. [5]

Elivaldogene autotemcel изготавливается специально для каждого реципиента с использованием гемопоэтических стволовых клеток реципиента . [6]

В сентябре 2022 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило его для медицинского применения. [7] [8]

Медицинское применение

Elivaldogene autotemcel показан для лечения людей с ранней активной CALD у мальчиков в возрасте от 4 до 17 лет, для которых отсутствует подходящий донор гемопоэтических стволовых клеток. [9] [10] Ранняя активная CALD относится к бессимптомным или слабо симптоматичным мальчикам с усилением гадолиния на МРТ головного мозга и оценкой по шкале Loes от 0,5 до 9, которая оценивает тяжесть поражений белого вещества CALD по шкале от 0 (норма) до 34 (ненормальность) при адренолейкодистрофии. [11]

Elivaldogene autotemcel — это форма аутологичной гемопоэтической клеточной терапии , при которой стволовые клетки мобилизуются и собираются у пациента, а затем генетически модифицируются для переноса функциональной копии гена ABCD1 с использованием лентивирусного вектора. [12] Пациенты проходят миелоаблативную химиотерапию для уничтожения стволовых клеток в костном мозге перед инфузией elivaldogene autotemcel, что позволяет их модифицированным стволовым клеткам заменить стволовые клетки, лишенные функциональной копии гена ABCD1. [13]

Elivaldogene autotemcel — это одноразовое лечение, проводимое в виде аутологичной внутривенной инфузии . Доза зависит от веса тела пациента. Ожидается, что одна инфузия elivaldogene autotemcel будет длиться всю жизнь пациента; последующие исследования показали, что 90% пациентов достигли 24 месяцев выживания без серьезных функциональных нарушений (MFD), а 14 пациентов достигли пятилетнего контрольного визита без MFD. [14]

Механизм действия

Церебральная адренолейкодистрофия вызвана мутацией в гене ABCD1 на Х-хромосоме , который кодирует белок ALD, помогающий транспортировать очень длинноцепочечные жирные кислоты (VLCFA) в пероксисомы для деградации. [15] У пациентов с дисфункциональным геном ABCD1 отсутствует функциональный белок ALD, в результате чего VLCFA неправильно деградируют и аномально накапливаются в крови и центральной нервной системе. Неправильно деградированные VLCFA пересекают гематоэнцефалический барьер и неправильно включаются в белое вещество, вызывая повреждение миелина . [16] Макрофаги и микроглия с дефицитом ABCD1 не могут деградировать VLCFA из поврежденного миелина, вызывая дальнейшую нейротоксичность . [17] Лечение с помощью эливальдогена аутотемцеля добавляет функциональные копии гена ABCD1 с помощью лентивирусного вектора, который интегрирует функциональный ген в геном стволовых клеток. Модифицированный костный мозг заменяет дисфункциональный костный мозг инфузией аутотемцеля эливальдогена, что позволяет дифференцированным кроветворным клеткам расщеплять VLCFA в крови и мозге, замедляя или стабилизируя прогрессирование CALD. [18]

Побочные эффекты

Elivaldogene autotemcel имеет предупреждение в черном ящике для гематологических раковых заболеваний, поскольку у пациентов развился миелодиспластический синдром (МДС) из-за лентивирусной интеграции в протоонкогены . [19] [20] Пациенты должны контролироваться с помощью полного анализа крови каждые шесть месяцев в течение пятнадцати лет после лечения для подтверждения МДС. Возникали серьезные оппортунистические инфекции, включая реактивацию цитомегаловируса , кандидоз и бактериемию . У пациентов наблюдались длительные цитопении , включая панцитопению , в течение одного года после инфузии. У пациентов могут проявляться реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию , из-за диметилсульфоксида в elivaldogene autotemcel. [21]

Наиболее распространенные побочные эффекты во время мобилизации и кондиционирования включают тошноту (79%), рвоту (72%), анорексию (42%), боль в месте катетера (39%), запор (30%), головную боль (24%), боль в животе (21%) и сыпь (13%). Наиболее распространенные побочные эффекты в первые 60 дней после лечения включают мукозит (88%), фебрильную нейтропению (73%), алопецию (72%), боль в животе (33%), рвоту (31%), анорексию (31%), лихорадку (27%), тошноту (27%), запор (21%), диарею (21%), носовое кровотечение (19%), зуд (18%), головную боль (16%), боль в ротоглотке (16%), гиперпигментацию кожи (16%) и беспокойство (15%). Наиболее распространенные побочные эффекты в период от 60 дней до 1 года после лечения включают лихорадку (9%) и рвоту (6%). Наиболее распространенные побочные эффекты в течение 1 года после лечения включают судороги (15%) и миелодиспластический синдром (6%). [22]

История

В 2012 году Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) признало препарат Elivaldogene autotemcel орфанным препаратом. [23]

Elivaldogene autotemcel получил от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) статус орфанного препарата , препарата для лечения редких детских заболеваний и прорывной терапии . [24] В сентябре 2022 года препарату Elivaldogene autotemcel было предоставлено ускоренное одобрение. [25]

20 мая 2021 года Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) рекомендовал выдать разрешение на продажу эливалдогена аутотемцеля. [26] [6] Заявителем была компания Bluebird Bio (Нидерланды) BV [6] В июле 2021 года Европейская комиссия одобрила эливалдоген аутотемцеля под торговым наименованием Skysona для пациентов с хронической болезнью Крона, имеющих определенные генетические мутации и не имеющих брата или сестры, которые подходили бы для трансплантации стволовых клеток. [27]

В июле 2021 года, после получения разрешения на продажу через EMA, компания Bluebird Bio сообщила, что планирует закрыть операции и клинические испытания в Европе, сославшись на невозможность прийти к соглашению относительно возмещения расходов на терапию. [28] Это решение было принято после отзыва Zynteglo , генной терапии тяжелой бета-талассемии, из Германии в 2021 году из-за аналогичных трудностей в достижении соглашений о возмещении. [29]

Первая коммерческая инфузия эливальдогена аутотемцеля была завершена в марте 2023 года. [30]

Общество и культура

Имена

Elivaldogene autotemcel — рекомендуемое международное непатентованное наименование (МНН). [31]

Ценообразование

Один курс лечения эливальдогеном аутотемцелом стоит 3,0 миллиона долларов. [32] По состоянию на май 2023 года это второй по стоимости препарат в США. [33]

Ссылки

  1. ^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
  2. ^ "Skysona-elivaldogene autotemcel suspension". DailyMed . 26 сентября 2022 г. Получено 19 ноября 2022 г.
  3. ^ "Skysona". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 24 октября 2022 г. Получено 19 ноября 2022 г.
  4. ^ "Skysona EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам . 19 мая 2021 г. Получено 22 ноября 2021 г.
  5. ^ "Lenti-D (Elivaldogene Autotemcel или Eli-Cel) для CALD". Новости адренолейкодистрофии . Получено 24 июля 2023 г.
  6. ^ abc "Skysona: Pending EC decision". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 21 мая 2021 г. Архивировано из оригинала 2 июня 2021 г. Получено 1 июня 2021 г.Текст был скопирован из этого источника, авторские права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  7. ^ Larkin HD (ноябрь 2022 г.). «Аутологичная генная терапия одобрена для лечения детского рака толстой кишки». JAMA . 328 (17): 1679– 1680. doi :10.1001/jama.2022.19800. PMID  36318148. S2CID  253246701.
  8. ^ "bluebird bio получает зеленый свет для генной терапии Skysona в США". biopharma-reporter.com . 19 сентября 2022 г. . Получено 24 июля 2023 г. .
  9. ^ "Skysona". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 24 октября 2022 г.
  10. ^ "Первая генная терапия адренолейкодистрофии". Nature Biotechnology . 39 (11): 1319. Ноябрь 2021. doi :10.1038/s41587-021-01127-8. PMID  34754125. S2CID  243939454.
  11. ^ Loes DJ, Hite S, Moser H, Stillman AE, Shapiro E, Lockman L и др. (октябрь 1994 г.). «Адренолейкодистрофия: метод оценки МРТ головного мозга». АДЖНР. Американский журнал нейрорадиологии . 15 (9): 1761–1766 . ПМЦ 8333737 . ПМИД  7847225. 
  12. ^ Eichler F, Duncan C, Musolino PL, Orchard PJ, De Oliveira S, Thrasher AJ и др. (октябрь 2017 г.). «Генная терапия гемопоэтическими стволовыми клетками при церебральной адренолейкодистрофии». The New England Journal of Medicine . 377 (17): 1630– 1638. doi : 10.1056/NEJMoa1700554. PMC 5708849. PMID  28976817 . 
  13. ↑ Арбелаес-Кортес А, Бехарано-Пинеда Л, Торо-Гутьеррес CE (18 июля 2013 г.). «Аутологичная трансплантация периферических гемопоэтических стволовых клеток». В Анайя Дж.М., Шенфельд Ю., Рохас-Вилларрага А. и др. (ред.). Аутоиммунитет: от скамьи до постели [Интернет] . Издательство Университета Эль-Росарио . Проверено 25 июля 2023 г.
  14. ^ «Клиническое исследование по оценке эффективности и безопасности генной терапии для лечения церебральной адренолейкодистрофии (CALD)». www.clinicaltrials.gov . Получено 25 июля 2023 г. .
  15. ^ Berger J, Forss-Petter S, Eichler FS (март 2014 г.). «Патофизиология Х-сцепленной адренолейкодистрофии». Biochimie . 98 (100): 135– 142. doi :10.1016/j.biochi.2013.11.023. PMC 3988840 . PMID  24316281. 
  16. ^ Theda C, Moser AB, Powers JM, Moser HW (июль 1992 г.). «Фосфолипиды в белом веществе адренолейкодистрофии, связанной с Х-хромосомой: аномалии жирных кислот до начала демиелинизации». Журнал неврологических наук . 110 ( 1– 2): 195– 204. doi : 10.1016/0022-510X(92)90028-J . PMID  1506859. S2CID  8964313.
  17. ^ Шаумбург ХХ, Пауэрс ДжМ, Сузуки К, Рейн ЧС (сентябрь 1974 г.). «Адренолейкодистрофия (сцепленная с полом болезнь Шильдера). Ультраструктурная демонстрация специфических цитоплазматических включений в центральной нервной системе». Архивы неврологии . 31 (3): 210– 213. doi :10.1001/archneur.1974.00490390092013. PMID  4368379.
  18. ^ Федерико А., де Виссер М. (июль 2021 г.). «Новые методы лечения, изменяющие течение болезни, при двух генетических нейрометаболических расстройствах, начинающихся в детстве (метахроматическая лейкодистрофия и адренолейкодистрофия)». Neurological Sciences . 42 (7): 2603– 2606. doi : 10.1007/s10072-021-05412-x . PMID  34212263. S2CID  235701552.
  19. ^ Duncan CN, Bledsoe JR, Grzywacz B, Beckman A, Bonner M, Eichler FS и др. (октябрь 2024 г.). «Гематологический рак после генной терапии церебральной адренолейкодистрофии». The New England Journal of Medicine . 391 (14): 1287– 1301. doi : 10.1056/NEJMoa2405541. PMID  39383458.
  20. ^ "FDA останавливает испытание генной терапии редкого неврологического заболевания из-за риска рака". www.healio.com . Получено 25 июля 2023 г.
  21. ^ "РУКОВОДСТВО ПО ЛЕКАРСТВЕННОМУ ПРЕПАРАТУ SKYSONA® (произносится как скай-СО-нух) (эливальдоген аутотемцель)" (PDF) . Сентябрь 2022 г.
  22. ^ "Вкладыш в упаковку - SKYSONA". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Сентябрь 2022 г. Получено 25 июля 2023 г.
  23. ^ "EU/3/12/1003". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 г. Получено 1 июня 2021 г.
  24. ^ "Bluebird Bio представляет долгосрочные данные по генной терапии эливальдогеном аутотемцелем (eli-cel, Lenti-D) при церебральной адренолейкодистрофии (CALD)" (пресс-релиз). Bluebird Bio. 15 марта 2021 г. Получено 1 июня 2021 г. – через Business Wire.
  25. ^ "Skysona". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 19 сентября 2022 г.
  26. ^ «Первая генная терапия для лечения детей с редким наследственным неврологическим заболеванием». Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) (пресс-релиз). 21 мая 2021 г. Получено 1 июня 2021 г.Текст был скопирован из этого источника, авторские права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  27. ^ Fidler B (21 июля 2021 г.). «Bluebird, без особой помпы, является первой компанией, выведшей на рынок вторую генную терапию». Industry Dive . Получено 22 ноября 2021 г.
  28. ^ "Bluebird, сворачивая деятельность в Европе, отзывает еще одну генную терапию редкого заболевания". BioPharma Dive . Получено 25 июля 2023 г.
  29. ^ Брюс Ф. (22 апреля 2021 г.). «Bluebird Bio отзывает Zynteglo из Германии из-за ценообразования». Pink Sheet Citeline Regulatory . Получено 25 июля 2023 г.
  30. ^ "bluebird bio сообщает о финансовых результатах и ​​основных моментах операционного прогресса за первый квартал 2023 года". www.businesswire.com . 9 мая 2023 г. . Получено 25 июля 2023 г. .
  31. ^ Всемирная организация здравоохранения (2020). «Международные непатентованные наименования фармацевтических веществ (МНН): рекомендуемые МНН: список 83» (PDF) . Информация о лекарственных средствах ВОЗ . 34 (1).
  32. ^ Лю А (19 сентября 2022 г.). «Генная терапия стоимостью 3 млн долларов: Bluebird bio побила собственный ценовой рекорд, одобрив Skysona от FDA». Fierce Pharma . Получено 25 июля 2023 г.
  33. ^ Kansteiner F, Becker Z, Liu A, Sagonowsky E, Dunleavy K (22 мая 2023 г.). "Самые дорогие лекарства в США в 2023 году" . Получено 25 июля 2023 г.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Elivaldogene_autotemcel&oldid=1259900813"