Экзонуклеаза 1 — это фермент , который у людей кодируется геном EXO1 . [ 5] [6] [7]
Этот ген кодирует белок с 5'-3' экзонуклеазной активностью, а также РНКазной активностью (эндонуклеазная активность, расщепляющая РНК на гибриде ДНК/РНК). [8] Он похож на белок Saccharomyces cerevisiae Exo1, который взаимодействует с Msh2 и участвует в репарации несоответствий ДНК и гомологичной рекомбинации . Альтернативный сплайсинг этого гена приводит к трем вариантам транскрипта, кодирующим две разные изоформы. [7]
Мейоз
Текущая модель мейотической рекомбинации, инициируемая двухцепочечным разрывом или зазором, за которым следует спаривание с гомологичной хромосомой и вторжение в нить для инициирования процесса рекомбинационной репарации. Репарация разрыва может привести к кроссинговеру (CO) или некроссинговеру (NCO) фланкирующих областей. Считается, что рекомбинация CO происходит по модели двойного соединения Холлидея (DHJ), проиллюстрированной справа выше. Считается, что рекомбинанты NCO происходят в основном по модели синтез-зависимого отжига цепей (SDSA), проиллюстрированной слева выше. Большинство событий рекомбинации, по-видимому, относятся к типу SDSA.
ExoI необходим для мейотического прогресса через метафазу I у почкующихся дрожжей Saccharomyces cerevisiae и у мышей. [9] [10]
Рекомбинация во время мейоза часто инициируется двухцепочечным разрывом ДНК (DSB), как показано на прилагаемой диаграмме. Во время рекомбинации участки ДНК на 5'-концах разрыва отрезаются в процессе, называемом резекцией . На следующем этапе вторжения в цепь выступающий 3'-конец разорванной молекулы ДНК «вторгается» в ДНК гомологичной хромосомы , которая не разорвана, образуя петлю смещения ( D-петлю ). После вторжения в цепь дальнейшая последовательность событий может следовать одному из двух основных путей, ведущих к кроссоверному (CO) или некроссоверному (NCO) рекомбинанту (см. Генетическая рекомбинация и Гомологичная рекомбинация ). Путь, ведущий к CO, включает промежуточное соединение двойного Холлидея (DHJ). Для завершения рекомбинации CO соединения Холлидея должны быть разрешены.
Во время мейоза у S. cerevisiae транскрипция гена Exo1 сильно индуцируется. [9] В мейотических клетках мутация Exo1 снижает обработку DSB и частоту CO. [9] Exo1 имеет две временно и биохимически различные функции в мейотической рекомбинации. [11] Во-первых, Exo1 действует как 5'–3' нуклеаза для резекции концов DSB. Позже в процессе рекомбинации Exo1 действует, облегчая разрешение DHJ в CO, независимо от его нуклеазной активности. При разрешении DHJ Exo 1 действует вместе с гетеродимером MLH1 - MLH3 (MutL gamma) и Sgs1 (ортологом геликазы синдрома Блума ), чтобы определить совместный путь разрешения молекул, который производит большинство кроссинговеров. [12]
Самцы мышей с дефицитом Exo1 способны нормально проходить стадию пахинемы мейоза, но большинство зародышевых клеток не могут нормально пройти стадию метафазы I из-за динамической потери хиазм. [10] Удивительно, однако, что эта мейотическая роль Exo1 не опосредована его нуклеазной активностью как таковой, поскольку у мышей Exo1-DA, имеющих точечную мутацию в домене нуклеазы Exo1, не наблюдается никаких обнаруживаемых мейотических дефектов. [13]
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000174371 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000039748 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Wilson DM III, Carney JP, Coleman MA, Adamson AW, Christensen M, Lamerdin JE (сентябрь 1998 г.). "Hex1: новый член семейства человеческих нуклеаз Rad2 с гомологией с экзонуклеазой 1 дрожжей". Nucleic Acids Res . 26 (16): 3762– 8. doi :10.1093/nar/26.16.3762. PMC 147753. PMID 9685493 .
^ ab Schmutte C, Marinescu RC, Sadoff MM, Guerrette S, Overhauser J, Fishel R (ноябрь 1998 г.). "Человеческая экзонуклеаза I взаимодействует с белком репарации несоответствий hMSH2". Cancer Res . 58 (20): 4537– 42. PMID 9788596.
^ ab "Ген Энтреза: экзонуклеаза 1 EXO1".
^ Qiu J, Qian Y, Chen V, Guan MX, Shen B (июнь 1999). «Человеческая экзонуклеаза 1 функционально дополняет свои дрожжевые гомологи в рекомбинации ДНК, удалении праймера РНК и избегании мутаций». J. Biol. Chem . 274 (25): 17893– 900. doi : 10.1074/jbc.274.25.17893 . PMID 10364235.
^ abc Tsubouchi H, Ogawa H (2000). "Роль Exo1 в восстановлении двухцепочечных разрывов ДНК и мейотическом кроссинговере у Saccharomyces cerevisiae". Mol. Biol. Cell . 11 (7): 2221– 33. doi : 10.1091/mbc.11.7.2221. PMC 14915. PMID 10888664.
^ ab Wei K, Clark AB, Wong E, Kane MF, Mazur DJ, Parris T, Kolas NK, Russell R, Hou H, Kneitz B, Yang G, Kunkel TA, Kolodner RD, Cohen PE, Edelmann W (2003). «Инактивация экзонуклеазы 1 у мышей приводит к дефектам репарации несоответствий ДНК, повышенной восприимчивости к раку и мужской и женской стерильности». Genes Dev . 17 (5): 603– 14. doi :10.1101/gad.1060603. PMC 196005. PMID 12629043.
^ Захаревич К, Ма И, Тан С, Хван ПИ, Бойтё С, Хантер Н (2010). «Временно и биохимически различные виды активности Exo1 во время мейоза: резекция двухцепочечных разрывов и разрешение двойных соединений Холлидея». Mol. Cell . 40 (6): 1001– 15. doi :10.1016/j.molcel.2010.11.032. PMC 3061447 . PMID 21172664.
^ Захаревич К, Тан С, Ма Й, Хантер Н (2012). «Определение путей разрешения совместных молекул в мейозе идентифицирует кроссовер-специфическую резольвазу». Cell . 149 (2): 334– 47. doi :10.1016/j.cell.2012.03.023. PMC 3377385 . PMID 22500800.
^ Wang S, Lee K, Gray S, Zhang Y, Tang C, Morrish RB, Tosti E, van Oers J, Amin MR, Cohen PE, MacCarthy T, Roa S, Scharff MD, Edelmann W, Chahwan R (2022). «Роль активности нуклеазы EXO1 в поддержании генома, иммунном ответе и подавлении опухолей у мышей Exo1D173A». Nucleic Acids Res . 50 (14): 8093– 8106. doi :10.1093/nar/gkac616. PMC 9371890. PMID 35849338.
^ Rasmussen LJ, Rasmussen M, Lee B, Rasmussen AK, Wilson DM, Nielsen FC, Bisgaard HC (июнь 2000 г.). «Идентификация факторов, взаимодействующих с hMSH2 в печени плода с использованием дрожжевой двухгибридной системы. Взаимодействие in vivo через C-концевые домены hEXO1 и hMSH2 и сравнительный анализ экспрессии». Mutat. Res . 460 (1): 41– 52. CiteSeerX 10.1.1.614.1507 . doi :10.1016/S0921-8777(00)00012-4. ISSN 0027-5107. PMID 10856833.
^ ab Schmutte C, Sadoff MM, Shim KS, Acharya S, Fishel R (август 2001 г.). «Взаимодействие белков репарации несоответствий ДНК с экзонуклеазой I человека». J. Biol. Chem . 276 (35): 33011– 8. doi : 10.1074/jbc.M102670200 . ISSN 0021-9258. PMID 11427529.
Дальнейшее чтение
Liberti SE, Rasmussen LJ (2005). «Является ли hEXO1 геном предрасположенности к раку?». Mol. Cancer Res . 2 (8): 427–32 . doi : 10.1158/1541-7786.427.2.8 . PMID 15328369. S2CID 9070659.
Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (1997). «Нормализация и вычитание: два подхода к облегчению открытия генов». Genome Res . 6 (9): 791– 806. doi : 10.1101/gr.6.9.791 . PMID 8889548.
Tishkoff DX, Amin NS, Viars CS и др. (1998). «Идентификация человеческого гена, кодирующего гомолог Saccharomyces cerevisiae EXO1, экзонуклеазы, участвующей в репарации несоответствий и рекомбинации». Cancer Res . 58 (22): 5027–31 . PMID 9823303.
Qiu J, Qian Y, Chen V и др. (1999). «Человеческая экзонуклеаза 1 функционально дополняет свои дрожжевые гомологи в рекомбинации ДНК, удалении праймера РНК и избегании мутаций». J. Biol. Chem . 274 (25): 17893– 900. doi : 10.1074/jbc.274.25.17893 . PMID 10364235.
Lee BI, Wilson DM (2000). «Домен RAD2 человеческой экзонуклеазы 1 проявляет 5'-3' экзонуклеазную и специфичную для структуры лоскута эндонуклеазную активность». J. Biol. Chem . 274 (53): 37763– 9. doi : 10.1074/jbc.274.53.37763 . PMID 10608837.
Rasmussen LJ, Rasmussen M, Lee B, et al. (2000). «Идентификация факторов, взаимодействующих с hMSH2 в печени плода с использованием дрожжевой двугибридной системы. Взаимодействие in vivo через C-концевые домены hEXO1 и hMSH2 и сравнительный анализ экспрессии». Mutat. Res . 460 (1): 41– 52. CiteSeerX 10.1.1.614.1507 . doi :10.1016/S0921-8777(00)00012-4. PMID 10856833.
Wu Y, Berends MJ, Post JG и др. (2001). «Мутации зародышевой линии гена EXO1 у пациентов с наследственным неполипозным колоректальным раком (HNPCC) и атипичными формами HNPCC». Гастроэнтерология . 120 (7): 1580–7 . doi :10.1053/gast.2001.25117. PMID 11375940.
Schmutte C, Sadoff MM, Shim KS и др. (2001). «Взаимодействие белков репарации несоответствий ДНК с экзонуклеазой I человека». J. Biol. Chem . 276 (35): 33011– 8. doi : 10.1074/jbc.M102670200 . PMID 11427529.
Jäger AC, Rasmussen M, Bisgaard HC и др. (2001). "Мутации HNPCC в гене репарации несоответствий ДНК человека hMLH1 влияют на сборку комплексов hMutLalpha и hMLH1-hEXO1". Oncogene . 20 (27): 3590– 5. doi :10.1038/sj.onc.1204467. PMID 11429708. S2CID 29870057.
Genschel J, Bazemore LR, Modrich P (2002). "Человеческая экзонуклеаза I необходима для исправления ошибок спаривания 5' и 3'". J. Biol. Chem . 277 (15): 13302– 11. doi : 10.1074/jbc.M111854200 . PMID 11809771.
Ли Би Б.И., Нгуен Л.Х., Барски Д. и др. (2002). «Молекулярные взаимодействия Exo1 человека с ДНК». Нуклеиновые кислоты Рез . 30 (4): 942–9 . doi :10.1093/nar/30.4.942. ПМЦ 100345 . ПМИД 11842105.
Sun X, Zheng L, Shen B (2002). «Функциональные изменения мутантов человеческой экзонуклеазы 1, выявленные при атипичном наследственном неполипозном синдроме колоректального рака». Cancer Res . 62 (21): 6026–30 . PMID 12414623.
Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH и др. (2003). «Создание и начальный анализ более 15 000 полноразмерных последовательностей ДНК человека и мыши». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 99 (26): 16899– 903. Bibcode : 2002PNAS...9916899M. doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC 139241. PMID 12477932 .
Jagmohan-Changur S, Poikonen T, Vilkki S и др. (2003). «Варианты EXO1 часто встречаются в нормальной популяции: доказательства против роли в наследственном неполипозном колоректальном раке». Cancer Res . 63 (1): 154– 8. PMID 12517792.
Sharma S, Sommers JA, Driscoll HC и др. (2003). «Экзонуклеолитическая и эндонуклеолитическая активность расщепления человеческой экзонуклеазы 1 стимулируется взаимодействием с карбоксильно-концевой областью белка синдрома Вернера». J. Biol. Chem . 278 (26): 23487– 96. doi : 10.1074/jbc.M212798200 . PMID 12704184.
Alam NA, Gorman P, Jaeger EE и др. (2004). «Делеции зародышевой линии EXO1 не вызывают колоректальные опухоли, а поражения, которые являются нулевыми для EXO1, не имеют микросателлитной нестабильности». Cancer Genet. Cytogenet . 147 (2): 121– 7. doi :10.1016/S0165-4608(03)00196-1. PMID 14623461.
Genschel J, Modrich P (2004). «Механизм 5'-направленного удаления при репарации несоответствий у человека». Mol. Cell . 12 (5): 1077– 86. doi : 10.1016/S1097-2765(03)00428-3 . PMID 14636568.
