ЭСКЕЙП

ESKAPE — это аббревиатура, состоящая из научных названий шести высоковирулентных и устойчивых к антибиотикам бактериальных патогенов , включая: Enterococcus faecium , Staphylococcus aureus , Klebsiella pneumoniae , Acinetobacter baumannii , Pseudomonas aeruginosa и Enterobacter spp. ^[1] Иногда аббревиатуру расширяют до ESKAPEE , чтобы включить Escherichia coli . ^[2] Эта группа грамположительных и грамотрицательных бактерий может уклоняться или «избегать» обычно используемых антибиотиков из-за их растущей множественной лекарственной устойчивости (МЛУ). ^[1] В результате во всем мире они являются основной причиной опасных для жизни нозокомиальных или внутрибольничных инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом и в критическом состоянии, которые подвергаются наибольшему риску. ^[3] P. aeruginosa и S. aureus являются одними из самых распространенных патогенов в биопленках, обнаруженных в здравоохранении. ^[4] P. aeruginosa — это грамотрицательная палочковидная бактерия, обычно встречающаяся в кишечной флоре, почве и воде, которая может передаваться пациентам напрямую или косвенно в медицинских учреждениях. ^{[5] [6]} Патоген также может распространяться в других местах через загрязнение, включая поверхности, оборудование и руки. Условно-патогенный патоген может вызывать у госпитализированных пациентов инфекции легких (пневмонию), крови, мочевыводящих путей и других частей тела после операции. ^[6] S. aureus — это грамположительная кокковидная бактерия, обитающая в окружающей среде, на коже и в носу многих здоровых людей. ^[7] Бактерия может вызывать инфекции кожи и костей, пневмонию и другие типы потенциально серьезных инфекций, если она попадает в организм. S. aureus также приобрел устойчивость ко многим видам лечения антибиотиками, что затрудняет выздоровление. ^[7] Из-за естественных и неестественных селективных давлений и факторов устойчивость бактерий к антибиотикам обычно возникает в результате генетической мутации или приобретения генов устойчивости к антибиотикам (ARG) посредством горизонтального переноса генов — процесса генетического обмена, посредством которого устойчивость к антибиотикам может распространяться. ^[8]

Одной из основных причин роста селекции антибиотикорезистентности (ABR) и MDR, которая привела к появлению бактерий ESKAPE, является безрассудное чрезмерное использование антибиотиков не только в здравоохранении, но и в животноводстве и сельском хозяйстве. ^[9] Другие ключевые факторы включают неправильное использование и недостаточное соблюдение руководств по лечению. ^[10] Из-за этих факторов все меньше и меньше методов лечения антибиотиками эффективны для искоренения бактериальных инфекций ABR и MDR, в то время как в настоящее время не создается новых антибиотиков из-за отсутствия финансирования. ^[10] Эти патогены ESKAPE, наряду с другими бактериями, устойчивыми к антибиотикам, представляют собой взаимосвязанную глобальную угрозу здоровью и рассматриваются с более целостной точки зрения и с точки зрения «Единого здоровья» . ^{[6] [9]}

С глобальной точки зрения, появление бактерий с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) является причиной около 15,5% случаев внутрибольничных инфекций, и в настоящее время насчитывается около 0,7 миллиона смертей от заболеваний с лекарственной устойчивостью. ^{[1] [11]} В частности, оппортунистические нозокомиальные патогены ESKAPE соответствуют самому высокому риску смертности, большинство изолятов которых являются МЛУ. ^[12] Два патогена в группе ESKAPE, устойчивые к карбапенемам Acinetobacter и устойчивые к карбапенемам Enterobacteriaceae, в настоящее время входят в пятерку наиболее устойчивых к антибиотикам бактерий в списке неотложных угроз CDC 2019 года, а остальные 4 патогена, составляющие эту группу, входят в список серьезных угроз. ^[6] Кроме того, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) создала глобальный список приоритетных патогенов (PPL) бактерий ABR с целью приоритизации исследований и создания новых эффективных методов лечения антибиотиками. ^[13] Глобальный PPL классифицирует патогены по 3 категориям: критические, высокие и средние, и включает 4 патогена из группы ESKAPE в список критического приоритета, а другие 2 патогена, входящие в эту группу, — в список высокого приоритета. ^[13]

Патогены ESKAPE отличаются от других патогенов повышенной устойчивостью к обычно используемым антибиотикам, таким как пенициллин , ванкомицин , карбапенемы и т. д. Эта повышенная устойчивость в сочетании с клинической значимостью этих бактерий в медицинской сфере приводит к необходимости понимания механизмов их устойчивости и борьбы с ними с помощью новых антибиотиков. Общие механизмы устойчивости включают выработку ферментов, которые атакуют структуру антибиотиков (например, β-лактамазы, инактивирующие β-лактамные антибиотики), модификацию целевого участка, на который нацелен антибиотик, так что он больше не может связываться должным образом, эффлюксные насосы и образование биопленки . ^[5] Эффлюксные насосы являются особенностью мембраны грамотрицательных бактерий, которая позволяет им постоянно откачивать инородный материал, включая антибиотики, так что внутренняя часть клетки никогда не содержит достаточно высокой концентрации препарата, чтобы оказать эффект. ^[5] Биопленки представляют собой смесь разнообразных микробных сообществ и полимеров, которые защищают бактерии от лечения антибиотиками, выступая в качестве физического барьера. ^[5]

Из-за повышенной устойчивости к часто используемым антибиотикам эти патогены представляют дополнительную угрозу безопасности населения в целом, особенно тех, кто часто взаимодействует с больничной средой, поскольку они чаще всего способствуют внутрибольничным инфекциям (ВБИ) . Повышенный профиль устойчивости к противомикробным препаратам у этих патогенов различается, однако они возникают по схожим причинам. Одной из распространенных причин устойчивости к антибиотикам является неправильное дозирование. Когда назначается субтерапевтическая доза или пациент решает использовать меньше назначенного ему антибиотика, бактериям предоставляется возможность адаптироваться к лечению. При более низких дозах или когда курс антибиотиков не завершен, определенные штаммы бактерий развивают лекарственно-устойчивые штаммы в процессе естественного отбора. ^[14] Это происходит из-за случайных генетических мутаций, которые постоянно происходят во многих формах живых организмов, включая бактерии и людей. Естественный отбор поддерживает сохранение штаммов бактерий, которые развили определенную мутацию, позволяющую им выживать. Некоторые штаммы также способны участвовать в межштаммовом горизонтальном переносе генов , что позволяет им передавать гены устойчивости от одного патогена к другому. ^[14] Это может быть особенно проблематично при внутрибольничных инфекциях, когда бактерии постоянно подвергаются воздействию антибиотиков, а те, кто получает выгоду от устойчивости в результате случайных генетических мутаций, могут делиться этой устойчивостью с бактериями в этой области, которые еще не развили эту устойчивость самостоятельно.

Enterococcus faecium — это грамположительная сферическая ( кокковая ) бактерия, которая, как правило, встречается парами или цепочками, чаще всего при ИСМП у пациентов с ослабленным иммунитетом. Она часто проявляет устойчивость к β-лактамным антибиотикам, включая пенициллин и другие антибиотики последнего резерва. ^[14] Также наблюдается рост штаммов энтерококков, устойчивых к ванкомицину (VRE) , включая рост устойчивости E. faecium к ванкомицину, особенно ванкомицину-А. ^[14] Эти штаммы, устойчивые к ванкомицину, демонстрируют выраженную способность развивать и делиться своей устойчивостью посредством горизонтального переноса генов, а также кодируют факторы вирулентности, которые контролируют фенотипы. Эти фенотипы вирулентности варьируются от более толстых биопленок до возможности роста в различных средах, включая медицинские устройства, такие как мочевые катетеры и протезы сердечных клапанов внутри организма. ^[15] Более толстые биопленки действуют как «механический и биохимический щит», который защищает бактерии от антибиотиков и является наиболее эффективным защитным механизмом бактерий от лечения. ^[5]

Staphylococcus aureus — это грамположительная круглая ( кокковая ) бактерия, которая обычно встречается в составе микробиоты кожи человека и обычно не представляет опасности для людей с не ослабленной иммунной системой в этих условиях. Однако S. aureus способен вызывать инфекции, когда попадает в те части тела, в которых он обычно не обитает, например, в раны. Подобно E. faecium , S. aureus также может вызывать инфекции на имплантированных медицинских устройствах и образовывать биопленки, которые затрудняют лечение антибиотиками. ^[14] Кроме того, примерно 25% штаммов S. aureus секретируют экзотоксин TSST-1 , ответственный за возникновение синдрома токсического шока . ^[14] Метициллин-резистентный S. aureus , или MRSA , включает штаммы, отличающиеся от других штаммов S. aureus тем, что они развили устойчивость к β-лактамным антибиотикам . Некоторые также экспрессируют экзотоксин , который, как известно, вызывает «некротическую геморрагическую пневмонию» у людей с инфекцией. ^[14] Ванкомицин и подобные антибиотики, как правило, являются первым выбором для лечения инфекций MRSA, однако из этого ванкомицин-резистентного S. aureus или VRSA (VISA для тех, у кого промежуточная резистентность) появились штаммы. ^[14]

Klebsiella pneumoniae — это грамотрицательная палочковидная ( бацилла ) бактерия, которая особенно хорошо принимает гены устойчивости при горизонтальном переносе генов. Она также обычно устойчива к лечению фагоцитами из-за своей толстой биопленки с сильной адгезией к соседним клеткам. ^[14] Некоторые штаммы также выработали β-лактамазы , которые позволяют им быть устойчивыми ко многим из обычно используемых антибиотиков, включая карбапенемы , что привело к созданию карбапенем-резистентной K. pneumoniae (CRKP), для которой разрабатывается очень мало антибиотиков, способных лечить инфекцию. ^[14]

Acinetobacter baumannii наиболее распространена в больницах, что позволило развить устойчивость ко всем известным противомикробным препаратам. Грамотрицательная короткая палочковидная ( коккобацилла ) A. baumannii процветает в ряде неблагоприятных сред благодаря своей толерантности к различным температурам, pH , уровням питательных веществ, а также к сухим средам. ^[14] Грамотрицательные аспекты мембранной поверхности A. baumannii, включая эффлюксный насос и внешнюю мембрану, обеспечивают ей более широкий спектр устойчивости к антибиотикам. ^[14] Кроме того, некоторые проблемные штаммы A. baumannii способны приобретать семейства эффлюксных насосов от других видов и обычно первыми вырабатывают новые β-лактамазы для повышения устойчивости к β-лактамам. ^[14]

Грамотрицательная палочковидная ( бацилла ) бактерия Pseudomonas aeurginosa является вездесущим разрушителем углеводородов, способным выживать в экстремальных условиях, а также в почве и многих других обычных условиях. Благодаря этой универсальности она довольно хорошо выживает в легких пациентов с поздней стадией кистозного фиброза (КФ). ^[14] Она также извлекает выгоду из тех же ранее упомянутых факторов резистентности грамотрицательных бактерий, что и A. baumannii. Существуют также мутанты P. aeruginosa с активированными эффлюксными насосами, что делает поиск эффективного антибиотика или моющего средства невероятно сложным. ^[14] Существуют также некоторые штаммы P. aeruginosa с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) , которые экспрессируют β-лактамазы, а также активированные эффлюксные насосы, что может сделать лечение особенно трудным. ^[14]

Enterobacter охватывает семейство грамотрицательных , палочковидных ( бацилл ) видов бактерий. Некоторые штаммы вызывают инфекции мочевыводящих путей (ИМП) и крови и устойчивы к множественной лекарственной терапии, что, следовательно, ставит человеческую популяцию в острую необходимость в разработке новых и эффективных методов лечения антибиотиками. ^[16] Колистин и тигециклин являются двумя из немногих антибиотиков, которые в настоящее время используются для лечения, и, по-видимому, нет других жизнеспособных антибиотиков в разработке. ^[14] У некоторых видов Enterobacter наблюдалось 5-300-кратное увеличение минимальной ингибирующей концентрации при воздействии нескольких постепенно увеличивающихся концентраций хлорида бензалкония (БАХ) . ^[17] Другие грамотрицательные бактерии (включая Enterobacter , а также виды Acinetobacter, Pseudomonas, Klebsiella и другие) также продемонстрировали схожую способность адаптироваться к дезинфицирующему БАХ. ^[17]

Патогены ESKAPE и бактерии ABR в целом представляют собой взаимосвязанную глобальную угрозу здоровью и очевидную проблему « Единого здоровья », то есть они могут распространяться между окружающей средой, животным и человеческим секторами и оказывать на них воздействие. ^[18] Как одна из крупнейших глобальных проблем здравоохранения, борьба с высокоустойчивыми и оппортунистическими патогенами ESKAPE требует подхода «Единого здоровья». ^[12] «Единое здоровье» — это трансдисциплинарный подход, который включает в себя рассмотрение результатов в области здравоохранения с многогранной и междисциплинарной точки зрения для людей, животных и окружающей среды на местном, национальном и глобальном уровнях. ^[9] Использование этой структуры и мышления имеет решающее значение для борьбы и предотвращения распространения и развития патогенов ESKAPE (включая ABR в целом), одновременно устраняя его важные социально-экономические факторы, такие как ненадлежащие санитарные условия. ^[9] Новые альтернативы лечения инфекций, вызванных ESKAPE, находятся в стадии текущих научных исследований. ^[19]