Открытие и разработка антиандрогенов

Первый антиандроген был открыт в 1960-х годах. Антиандрогены противодействуют андрогеновым рецепторам ( АР) и тем самым блокируют биологические эффекты тестостерона и дигидротестостерона (ДГТ). Антиандрогены важны для мужчин с гормонально-зависимыми заболеваниями, такими как рак предстательной железы , доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ), акне , себорея , гирсутизм и андрогенная алопеция . Антиандрогены в основном используются для лечения заболеваний предстательной железы. [1] [2] [3] Исследования 2010 года показывают, что АР могут быть связаны с прогрессированием заболевания трижды негативным раком молочной железы и карциномой слюнных протоков [4] и что антиандрогены потенциально могут использоваться для их лечения. [5] [6]

По состоянию на 2010 год [обновлять]антиандрогены представляют собой небольшие молекулы и могут быть как стероидными , так и нестероидными в зависимости от химии лиганда . Стероидные антиандрогены имеют схожую стероидную структуру, в то время как нестероидные антиандрогены (НПСА) могут иметь структурно отличительные фармакофоры . Только ограниченное количество соединений доступно для клинического использования, несмотря на то, что было обнаружено и исследовано очень большое разнообразие антиандрогенных соединений. [2]

История

В начале двадцатого века была установлена ​​связь между гипофизом , яичками и предстательной железой . Американский врач Чарльз Брентон Хаггинс обнаружил, что кастрация или введение эстрогена приводит к атрофии желез у мужчин, которую можно обратить вспять повторным введением андрогена. В 1941 году Хаггинс лечил пациентов с раком простаты методом андрогенной абляции с помощью кастрации или эстрогенной терапии; был обнаружен положительный эффект андрогенной абляции на метастатический рак простаты, за что он был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1966 году. [1]

Стало очевидно, что одной абляции андрогенов недостаточно для лечения пациентов с запущенным раком простаты. В конце 1960-х годов был открыт и охарактеризован андрогеновый рецептор (AR). Скрининг химических библиотек для блокаторов AR привел к открытию первого антиандрогена, ципротерона . Затем к ципротерону была добавлена ​​ацетатная группа и создан ацетат ципротерона . В 1970-х годах был открыт антиандроген флутамид . В 1989 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило его для использования при лечении рака простаты. В 1995 году был одобрен бикалутамид , а годом позже — нилутамид . [1] [7]

Андрогенный рецептор

Рисунок 1. Четыре основных области рецептора андрогенов

AR принадлежит к подсемейству стероидных рецепторов суперсемейства ядерных рецепторов . Его функция регулируется связыванием андрогенов , что инициирует последовательные изменения конформации рецептора , которые влияют на взаимодействия рецептор- белок и рецептор-ДНК. Эндогенные андрогены в основном тестостерон и ДГТ. [8] [9] [10] [11] AR экспрессируется в клетках широкого спектра тканей, по всему телу, за пределами первичных и вторичных половых органов. [12]

Ген AR имеет длину более 90kb и кодирует белок из 919 аминокислот . У людей был идентифицирован только один ген AR, который находится на хромосоме X. Он состоит из четырех основных областей, см. рисунок 1: [2] [3] [7] [8]

  1. N-концевой домен (NTD), который выполняет модуляторную функцию.
  2. ДНК-связывающий домен (DBD), который распознает и связывается с элементами ответа андрогенов (ARE) в последовательности гена-мишени.
  3. Домен связывания лиганда (LBD), который отвечает за распознавание и связывание лиганда.
  4. Небольшая шарнирная область между DBD и LBD.

В AR были выявлены две функции, которые играют критически важную роль в регуляции трансактивации целевого гена : функция активации N-терминала 1 (AF1) и функция активации C-терминала 2 (AF2). AF1 не зависит от лиганда и играет основную роль в трансактивации целевого гена. AF2 зависит от лиганда и демонстрирует лишь ограниченную функцию. [8] [10]

Механизм действия

Несвязанный AR в основном находится в цитоплазме , как типичный стероидный рецептор, и связан с комплексом белков теплового шока (HSP) посредством взаимодействия с LBD. Андрогены, как агонисты , так и антагонисты, располагаются в лиганд-связывающем кармане (LBP) цитозольного AR и связываются с LBD, см. рисунок 2. AR проходит через ряд конформационных изменений, и HSP диссоциируют от AR. Трансформированный AR подвергается димеризации , фосфорилированию и транслоцируется в ядро. Затем транслоцированный рецептор связывается с элементами андрогенного ответа (ARE) на промоторе андроген-чувствительного гена, консенсусной последовательности, расположенной либо выше, либо ниже сайта начала транскрипции (TSS) целевых генов AR. Привлечение других кофакторов транскрипции (включая коактиваторы и корепрессоры) и общего транскрипционного аппарата дополнительно обеспечивает трансактивацию регулируемой AR экспрессии генов . Все эти сложные процессы инициируются лиганд-индуцированными конформационными изменениями в LBD. Лиганд-специфическое привлечение корегуляторов может иметь решающее значение для агонистической или антагонистической активности лигандов AR. Связывание ДНК также необходимо для AR-регулируемой экспрессии генов, также известной как классическая геномная функция генов AR. [7] [8] [10]

Разработка антиандрогенов

Ципротерон — это стероидный антиандроген, который конкурентно ингибирует связывание тестостерона или ДГТ с АР. Ципротерон связывается с АР, которые экспрессируются клетками рака простаты, а также с АР, которые экспрессируются в гипоталамусе и гипофизе. Таким образом, ципротерон блокирует отрицательную обратную связь андрогенов на гипоталамо-гипофизарном уровне, что приводит к повышению уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) в сыворотке. Этот рост уровня ЛГ вызывает повышение уровня тестостерона в сыворотке и в конечном итоге снижает способность ципротерона конкурировать за связывание с АР и блокировать андрогенную стимуляцию . [1] [7]

Ацетат ципротерона был разработан для решения этой проблемы. Он образуется путем добавления ацетатной группы к ципротерону, см. рисунок 3. Ацетат ципротерона имеет двойной способ действия, поскольку он напрямую конкурирует с ДГТ за связывание с АР, но также подавляет секрецию гонадотропина . Тем самым он снижает уровни андрогенов, эстрогенов и ЛГ. [1] [7] Ацетат ципротерона действует как напрямую как антиандроген в клетках рака простаты, так и функционирует для косвенного снижения уровня тестостерона в сыворотке. Последнее вызывает ограничения ацетата ципротерона, которые являются центральными эффектами на секрецию андрогенов с последующей потерей либидо и половой потенции. В нескольких отчетах также утверждается, что ацетат ципротерона вызывает гиперплазию печени . Эти побочные эффекты дали фармацевтическим компаниям стимул искать альтернативные, «чистые» НПВП, которые не имели бы этих побочных эффектов. [1] Чистые антиандрогены блокируют рецептор андрогена, не оказывая никакой агонистической или какой-либо другой гормональной активности. [3]

Флутамид стал первым НПВП, который был протестирован клинически. Позже были разработаны НПВП бикалутамид и нилутамид. Предполагаемые преимущества этих соединений заключались в том, что они не влияли на либидо или потенцию, как другие центрально действующие соединения, находящиеся в разработке, агонисты лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ) и ацетат ципротерона. Но эта теория не подтвердилась. Эти НПВП в конечном итоге преодолели гематоэнцефалический барьер , как ацетат ципротерона, что привело к последующему повышению уровня тестостерона в сыворотке. [1]

Флутамид

Рисунок 4 Флутамид

Флутамид — аналог арилпропионамида с чистыми антиандрогенными свойствами, показанными на рисунке 4. Он полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта после перорального приема и подвергается обширному метаболизму первого прохождения до своей активной формы, 2-гидроксифлутамида, и продукта гидролиза , 3-трифторметил-4-нитроанилина. [7] [9] [10] Гидроксифлутамид является более мощным антагонистом AR in vivo , чем флутамид , с более высокой аффинностью связывания с AR. Период полувыведения гидроксифлутамида у людей составляет около 8 часов. Гидролиз амидной связи представляет собой основной метаболический путь для этого активного метаболита . За счет отмены стимулирующего эффекта ДГТ на вентральный вес простаты флутамид примерно в 2 раза более эффективен , чем ацетат ципротерона. Гидроксифлутамид имеет относительно низкую связывающую способность с АР и поэтому обычно используется в высоких дозах для достижения полной блокады АР в терапии. [9] [13]

Нилутамид

Рисунок 5 Нилутамид

Нилутамид является нитроароматическим гидантоиновым аналогом флутамида, как показано на рисунке 5. [9] [10] Нилутамид выводится исключительно путем метаболизма, в основном путем восстановления ароматической нитрогруппы . Хотя был идентифицирован гидролиз одной из карбонильных функций имидазолиндиона, он гораздо менее восприимчив к печеночному метаболизму, чем амидная связь в гидроксифлутамиде. Это приводит к более длительному периоду полураспада нилутамида у людей, составляющему 2 дня. Тем не менее, свободный от нитроаниона радикал нитро , образующийся во время восстановления нитро, все еще может быть связан с гепатотоксичностью у людей, особенно при использовании относительно высокой дозировки, применяемой для андрогенной блокады. [9] Нилутамид вызывает побочные эффекты, которые ограничивают его использование, такие как пневмонит и замедленная адаптация к темноте. [7]

Бикалутамид

Рисунок 6 Бикалутамид

Бикалутамид — аналог арилпропионамида, показанный на рисунке 6. [9] [10] Он заменил флутамид и нилутамид в качестве антиандрогена первого выбора для лечения рака простаты. Бикалутамид не так гепатотоксичен, как флутамид и нилутамид, и имеет более длительный период полураспада, 6 дней у людей, что позволяет вводить его один раз в день в более низкой дозировке. Бикалутамид разделяет структуру амидной связи с флутамидом. Тем не менее, гидролиз амидной связи был обнаружен у крыс, а не у людей, что может объяснить более длительный период полураспада бикалутамида у людей. [9]

Бикалутамид имеет цианогруппу в пара-положении вместо нитрогруппы, как флутамид и нилутамид. Это изменение групп позволяет избежать нитровосстановления, наблюдаемого в нилутамиде. Бикалутамид имеет в своей структуре хиральный углерод (отмечен звездочкой на рисунке 6), который связан с гидроксильной и метильной группами. Поэтому его вводят в виде рацемата . [9] Исследование после одобрения показало, что его антиандрогенная активность почти полностью сосредоточена в (R)-энантиомере . (R)-бикалутамид имеет почти в четыре раза более высокое сродство к АР простаты, чем гидроксифлутамид, и имеет лучший профиль побочных эффектов по сравнению с другими антиандрогенами. [9] [10]

Взаимосвязь структуры и деятельности

Стероидные антиандрогены

Ципротерона ацетат является 6-хлор-1,2-метиленовым производным 17α-ацетоксипрогестерона. Он проявляет большую антиандрогенную активность вместе с андрогенной активностью. Ципротерона ацетат проявляет высокое сродство к AR у крыс, которое увеличивается при удалении 1,2-метиленовой группы из соединения. Если атом хлора заменяется метильной группой, связывание немного уменьшается, тогда как дальнейшее удаление двойной связи C6 изменяет кинетику связывания, см. рисунок 7. [3]

Рисунок 7: Основные структуры современных антиандрогенов

Нестероидные антиандрогены

Гидроксифлутамид и его аналоги, бикалутамид и нилутамид, имеют общую структуру анилидного кольца. Структуры можно увидеть на рисунке 7, где анилидное кольцо окрашено в красный цвет. Эти три соединения требуют электронодефицитного ароматического кольца для эффективного связывания AR. Замена анилида на алкен дает слабоактивные соединения, что можно объяснить отсутствием внутримолекулярного связывания водорода или плохой способностью донора водородной связи. [3] Различные комбинации электроноакцепторных замен в анилиновом кольце этих препаратов не показали более высокого связывания с рецептором AR по сравнению с соединениями, которые имеют хлоро- или трифторметильную группу в мета-положении (R1) и либо циано-, либо азотную группу в пара-положении (R2). [3] [14]

Для гидроксифлутамида группа соединений, отличающихся ароматическим кольцом, не связывалась с AR. Это говорит о том, что бисубституция в кольце гидроксифлутамида необходима для высокой аффинности связывания AR. Также было показано, что гидроксифлутамиду требуется сильная способность донора водородных связей третичной гидроксильной группы и фиксированные конформеры, участвующие во внутримолекулярном связывании водорода, для эффективного связывания с AR. [3] [14]

Для бикалутамида антиандрогенная активность сульфидных и сульфоновых замен X-связи была протестирована in vitro . Сульфиды показали в большинстве случаев по крайней мере в 2 раза более высокую аффинность связывания, чем соответствующие сульфоны. Однако эта связь была обратной, когда группа R3 была NHSO 2 CH 3 , где аффинность связывания сульфона была в 3 раза выше, чем у сульфида. Эти результаты показывают, что заместители B-кольца в значительной степени определяют эффект X-связи в связывании AR. Исследователи предположили, что третичная гидроксильная группа участвует в прямом взаимодействии с AR, потому что когда ацетильная группа вводится в эту гидроксильную часть, аффинность связывания рецептора значительно снижается. [14]

Нилутамид имеет очень низкое сродство к AR при тестировании на кастрированной простате крысы. Такие модификации, как замена атома N3 на кислород, мало влияют на сродство соединения к AR простаты. При замене атома кислорода на атом серы в положении C2 имидазольного кольца и добавлении бутилового спирта к атому N3 связывание рецептора и биологическая активность соединения увеличиваются в 100 раз по сравнению с NSAA. Также соединение не связывается с другими стероидными рецепторами. Если метильная группа заменена на группу бутилового спирта, соединение проявляет в 3 и 10 раз большую антиандрогенную активность in vivo , чем бикалутамид и нилутамид соответственно. [3]

Синдром отмены антиандрогенов

Антиандрогены, которые в настоящее время представлены на рынке, особенно полезны для лечения рака простаты на ранних стадиях. Однако рак простаты часто прогрессирует до гормонорефрактерного состояния, при котором рак прогрессирует при продолжающейся абляции андрогенов или антиандрогенной терапии. [9] Это говорит о том, что длительное использование этих антиандрогенов при раке простаты может привести к развитию андроген-независимых клеток рака простаты или способности надпочечниковых андрогенов поддерживать рост опухоли . [8] Это явление называется синдромом отмены антиандрогенов (AWS) и является одним из основных недостатков существующих антиандрогенов. AWS определяется как регрессия опухоли или симптоматическое облегчение, наблюдаемое при прекращении антиандрогенной терапии. Механизм этого не полностью изучен, но современные теории включают изменения гена AR, белков-корегуляторов и/или путей передачи сигнала. Эта антиандрогенная резистентность может быть также связана с относительной слабостью современных антиандрогенов, поскольку их сродство к AR в 50 раз и более ниже, чем у DHT. Это также может объяснить, почему часто наблюдается компенсаторная сверхэкспрессия AR. [7]

Мутации гена рецептора андрогена

Существуют мутации гена AR в LBD, которые изменяют специфичность лиганда и/или функциональную активность, и считается, что они способствуют превращению некоторых антагонистов AR в агонисты, что объясняет парадоксальное временное улучшение, иногда наблюдаемое у пациентов при прекращении антиандрогенной терапии. [15] Эти мутации могут оказывать большое влияние на антагонистическую активность текущих низкомолекулярных антиандрогенов и делать их менее эффективными в блокировании функции AR посредством непрямой модуляции изнутри LBP. Недавние исследования с циркулирующими опухолевыми клетками показывают, что частота мутаций выше, чем предполагалось ранее на основе биопсии опухолей . [16] Мутации T877A, [17] W741L и W741C [18] являются примерами известных мутаций AR LBD. Линия клеток рака простаты LNCaP экспрессирует AR с точечной мутацией T877A, которая вызывает пролиферацию в присутствии антиандрогенов гидроксифлутамида и ацетата ципротерона. Эта мутация также была обнаружена у пациентов с синдромом отмены антиандрогенов, которых лечили этими соединениями. [17] В другом исследовании обработка клеток LNCaP бикалутамидом привела к двум мутациям LBD, W741L и W741C, [18] в результате чего бикалутамид приобрел агонистическую активность по отношению к обоим мутантным AR. [19] Мутация W741L генерирует дополнительное пространство, так что сульфонил-связанное фенильное кольцо бикалутамида размещается на месте отсутствующего индольного кольца W741. [20] В немутантных AR наличие боковой цепи W741, вероятно, заставляет бикалутамид выступать наружу, тем самым исключая активное положение H12 на рецепторе AR. Однако гидроксифлутамид работал как антагонист для мутантных AR W741. [18] Это согласуется с теорией о том, что флутамид и нилутамид противодействуют АР посредством механизма «пассивного антагонизма», поскольку они имеют более скромный размер, чем бикалутамид. [20] Поэтому эти препараты могут быть эффективны в качестве терапии второй линии при рефрактерном раке предстательной железы, ранее леченном бикалутамидом. [18]

Текущий статус

Антагонисты N-концевого домена

Антагонисты N-концевого домена (NTD) AR были предложены для преодоления ограничений текущих антиандрогенов в отношении мутантных AR путем прямого блокирования функции AR с поверхности белка, за пределами LBP. Считается, что эта прямая блокада обеспечивает более эффективную стратегию для избежания или преодоления аномального действия AR во время AWS, а также обеспечивает большую гибкость в структурной модификации без пространственных ограничений жесткого LBP. [8]

Стероидные рецепторы имеют сходство в последовательностях генов и структурах белков, что часто приводит к функциональному перекрестному влиянию между стероидными рецепторами. Одним из критериев для антагонистов AR NTD является достижение высокой степени специфичности для AR. Однако важно понимать, что специфичность AR не обязательно транслируется in vivo , поскольку антагонисты NTD могут также взаимодействовать с белковыми мишенями, отличными от AR. [8]

Домен связывания лиганда как целевой сайт

Активация AR требует формирования функциональной области активации функции 2 (AF2) в AR LBD, которая опосредует взаимодействия между AR и различными кофакторами транскрипции . Поэтому большая часть исследований антагонистов NTD AR сосредоточена на пептидах , которые могут напрямую блокировать AF2 в AR LBD с поверхности белка. Даже в связанном мутантном AR антагонисты NTD могли бы блокировать функцию AF2 посредством прямого взаимодействия с поверхностью, независимо от связанного лиганда. [8]

Исследования этих антагонистов NTD обычно проводятся путем скрининга аффинности библиотек фагового дисплея , которые экспрессируют случайные пептиды, содержащие различные сигнатурные мотивы . AR, по-видимому, имеют четкое предпочтение к типу связывающих мотивов 'FxxLF' (где F = фенилаланин , L = лейцин и X = любой аминокислотный остаток), тогда как другие ядерные рецепторы имеют очень похожий механизм связывания для типа связывающих мотивов 'LxxLL'. Это дает уникальную возможность для разработки пептидов, специфичных для AR. [8]

Хотя антагонисты малых молекул и антагонисты NTD, нацеленные на поверхность AF2, различаются по местам связывания, они оба подавляют функцию AR, нарушая функцию AF2. Поэтому, механистически, эти антагонисты NTD также могут быть классифицированы как «антагонисты AF2». [8]

Рисунок 8 Синтокамид А

N-концевой домен как целевой сайт

Функционально AR NTD играет основную роль в регуляции активации транскрипции целевого гена и опосредовании различных рецепторно-белковых и внутрирецепторных N-концевых и C-концевых взаимодействий. Поэтому модуляция функции NTD считается эффективной стратегией для нацеливания действия AR. Среди различных функциональных доменов в различных ядерных рецепторах NTD является наименее консервативным и поэтому может стать лучшим целевым сайтом для антагонистов NTD для достижения специфичности AR. Однако структурные особенности NTD не определены из-за высокой степени гибкости его конформации. Как биохимический анализ , так и анализ спектроскопии кругового дихроизма показывают, что AR NTD сильно неупорядочен в нативных условиях, что делает его сложной целью для открытия лекарств. [8]

В 2008 году появились сообщения о хлорированном пептиде, синтокамиде А, выделенном из морских губок, который эффективно ингибирует транскрипцию репортерного гена, активируемого N-концевым доменом AR, см. рисунок 8. [21] Представленных доказательств было недостаточно для подтверждения вывода о том, что синтокамид А напрямую ингибирует функцию NTD AR, и механизм действия требует дальнейшего изучения. [8]

Селективные модуляторы андрогеновых рецепторов

Низкомолекулярные антиандрогены, доступные сегодня, имеют нежелательные побочные эффекты, вызванные полным, неселективным ингибированием действия AR. Чтобы минимизировать эти побочные эффекты, был предложен новый класс селективных модуляторов андрогенных рецепторов тканей (SARMs) в качестве нового подхода к лечению рака простаты. Эти лиганды должны вести себя как антагонисты в простате, либо не проявляя никакой активности, либо проявляя агонистическую активность в других целевых тканях, чтобы иметь незначительные или не иметь вообще никаких эффектов в анаболических тканях или центральной нервной системе (ЦНС). Однако открытие этого нового класса лигандов может быть сложным, поскольку молекулярный механизм действия AR недостаточно изучен. [8]

Было предложено несколько механизмов для достижения этой тканевой селективности лигандов AR. Наиболее определенные доказательства существуют для роли 5-альфа-редуктазы . 5-альфа-редуктаза экспрессируется только в определенных тканях и, следовательно, может быть уникальным фактором, способствующим тканевой селективности. Специфическое ингибирование фермента типа 2 финастеридом блокирует преобразование тестостерона в ДГТ в простате. [8]

Несколько подходов могут использовать потенциальную тканеспецифическую конверсию для разработки SARMs, в том числе:

  1. Неактивные исходные соединения, которые активируются 5-альфа-редуктазой 2-го типа в предстательной железе с образованием антиандрогенов.
  2. Агонисты АР, которые инактивируются 5-альфа-редуктазой 2-го типа в предстательной железе.
  3. Агонисты АР, которые преобразуются в антиандрогены только 5-альфа-редуктазой 2-го типа в предстательной железе. [22]

Другие низкомолекулярные антиандрогены

Статус разработки других низкомолекулярных антиандрогенов, исследуемых в 2011 году, можно увидеть в таблице 1.

Таблица 1
Название соединенияСтруктураКомпанияСтадия развитияДругая информация
RU58642Руссель-Uclaf SAДоклинические исследования  – никаких дальнейших разработок с 1998 г.Активен при приеме внутрь и более эффективен, чем современные низкомолекулярные антиандрогены . [23]
LG120907Лиганд ФармацевтикаДоклиническиеАктивен при пероральном применении, оказывает сильное антагонистическое действие на предстательную железу, не повышая уровень ЛГ и тестостерона в плазме . [24]
LG105Лиганд ФармацевтикаДоклиническиеДоступно перорально, сильная антагонистическая активность в простате без повышения уровня ЛГ и тестостерона в плазме. Кажется, более мощный, чем LG120907. [24]
Апалутамид (Эрлеада)МедитацияОдобренныйВысокая связывающая способность к AR. В отличие от бикалутамида , он не способствует ядерной транслокации и нарушает как связывание ДНК с элементами андрогенного ответа, так и привлечение коактиваторов . [25]
Энзалутамид (Кстанди)МедитацияОдобренныйВысокая связывающая способность к AR. В отличие от бикалутамида, он не способствует ядерной транслокации и нарушает как связывание ДНК с элементами андрогенного ответа, так и набор коактиваторов. [25] Вызывает апоптоз опухолевых клеток и не обладает агонистической активностью. [26]
БМС-641988Бристоль-Майерс СквиббФаза I клиническая  – испытание прекращеноПродемонстрировал повышенную эффективность по сравнению с бикалутамидом. Фаза I испытаний была прекращена из-за эпилептического припадка у пациента. [27] Привело к выводам, что несколько антиандрогенов производят нецелевое антагонистическое связывание с рецепторами ГАМК-А . [28]
CH5137291Chugai Pharmaceutical Co. Ltd.ДоклиническиеПолностью ингибирует опосредованную AR трансактивацию и пролиферацию ксенотрансплантата CRPC модели LNCaP-BC2, которая устойчива к бикалутамиду. [29] [30]
Рисунок 9 Атаровая кислота
Рисунок 10 N-бутилбензолсульфонамид

Натуральные антиандрогены

Атрариновая кислота и N-бутилбензолсульфонамид являются природными соединениями с антиандрогенными свойствами, которые были очищены из коры африканского дерева Pygeum africanum , см. рисунки 9 и 10. [31] Анализы in vitro показали, что они оба являются селективными агонистами AR и что они подавляют пролиферацию нескольких линий клеток рака простаты. Атрариновая кислота также препятствует вторжению во внеклеточный матрикс, и оба соединения способны предотвращать вызванную андрогенами ядерную транслокацию AR. В настоящее время синтезируются более мощные производные в надежде улучшить фармакологический профиль этих двух соединений. [32]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdefg Denmeade SR, Isaacs JT (май 2002 г.). «История лечения рака простаты». Nature Reviews. Cancer . 2 (5): 389–96. doi :10.1038/nrc801. PMC 4124639.  PMID 12044015  .
  2. ^ abc Gao W (октябрь 2010 г.). «Андрогеновый рецептор как терапевтическая цель». Advanced Drug Delivery Reviews . 62 (13): 1277–84. doi :10.1016/j.addr.2010.08.002. PMID  20708648.
  3. ^ abcdefgh Singh SM, Gauthier S, Labrie F (февраль 2000 г.). «Антагонисты рецепторов андрогенов (антиандрогены): взаимосвязь структуры и активности». Current Medicinal Chemistry . 7 (2): 211–47. doi :10.2174/0929867003375371. PMID  10637363.
  4. ^ Williams L, Thompson LD, Seethala RR, Weinreb I, Assaad AM, Tuluc M и др. (май 2015 г.). «Рак слюнных протоков: преобладание апокриновой морфологии, преобладание гистологических вариантов и экспрессия андрогеновых рецепторов». Американский журнал хирургической патологии . 39 (5): 705–13. doi :10.1097/pas.00000000000000413. PMID  25871467. S2CID  24737257.
  5. ^ Gucalp A, Traina TA (янв.–февр. 2010 г.). «Тройной негативный рак груди: роль рецептора андрогена». Cancer Journal . 16 (1): 62–5. doi :10.1097/PPO.0b013e3181ce4ae1. PMID  20164692. S2CID  6922842.
  6. ^ Urban D, Rischin D, Angel C, D'Costa I, Solomon B (март 2015 г.). «Абиратерон при метастатической карциноме слюнных протоков». Журнал Национальной комплексной онкологической сети . 13 (3): 288–90. doi : 10.6004/jnccn.2015.0040 . PMID  25736005.
  7. ^ abcdefgh Haendler B, Cleve A (апрель 2012 г.). «Последние разработки в области антиандрогенов и селективных модуляторов андрогеновых рецепторов». Молекулярная и клеточная эндокринология . 352 (1–2): 79–91. doi :10.1016/j.mce.2011.06.002. PMID  21704118. S2CID  36184991.
  8. ^ abcdefghijklmn Gao W (2010). «Пептидный антагонист андрогенового рецептора». Current Pharmaceutical Design . 16 (9): 1106–13. doi :10.2174/138161210790963850. PMID  20030610.
  9. ^ abcdefghij Gao W, Kim J, Dalton JT (август 2006 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика лигандов нестероидных андрогеновых рецепторов». Pharmaceutical Research . 23 (8): 1641–58. doi :10.1007/s11095-006-9024-3. PMC 2072875. PMID  16841196 . 
  10. ^ abcdefg Lemke TL, Williams DA (2002). Принципы медицинской химии Фойе (5-е изд.). Балтимор [и т. д.]: Williams & Wilkins. ISBN 978-0-683-30737-5.
  11. ^ Narayanan R, Mohler ML, Bohl CE, Miller DD, Dalton JT (2008). «Селективные модуляторы андрогеновых рецепторов в доклинической и клинической разработке». Nuclear Receptor Signaling . 6 : e010. doi :10.1621/nrs.06010. PMC 2602589. PMID  19079612 . 
  12. ^ Gelmann EP (июль 2002 г.). «Молекулярная биология рецептора андрогена». Журнал клинической онкологии . 20 (13): 3001–15. doi :10.1200/jco.2002.10.018. PMID  12089231.
  13. ^ Poyet P, Labrie F (октябрь 1985 г.). «Сравнение антиандрогенной/андрогенной активности флутамида, ацетата ципротерона и ацетата мегестрола». Молекулярная и клеточная эндокринология . 42 (3): 283–8. doi :10.1016/0303-7207(85)90059-0. PMID  3930312. S2CID  24746807.
  14. ^ abc Yin D, He Y, Perera MA, Hong SS, Marhefka C, Stourman N и др. (январь 2003 г.). «Ключевые структурные особенности нестероидных лигандов для связывания и активации андрогенового рецептора». Молекулярная фармакология . 63 (1): 211–23. doi :10.1124/mol.63.1.211. PMC 2040236. PMID 12488554  . 
  15. ^ Миямото Х, Рахман ММ, Чанг К (январь 2004). «Молекулярная основа синдрома отмены антиандрогенов». Журнал клеточной биохимии . 91 (1): 3–12. doi :10.1002/jcb.10757. PMID  14689576. S2CID  5773128.
  16. ^ Jiang Y, Palma JF, Agus DB, Wang Y, Gross ME (сентябрь 2010 г.). «Обнаружение мутаций андрогеновых рецепторов в циркулирующих опухолевых клетках при кастрационно-резистентном раке простаты» (PDF) . Клиническая химия . 56 (9): 1492–5. doi : 10.1373/clinchem.2010.143297 . PMID  20581083. Архивировано (PDF) из оригинала 2017-08-17 . Получено 2019-09-02 .
  17. ^ ab Suzuki H, Akakura K, Komiya A, Aida S, Akimoto S, Shimazaki J (сентябрь 1996 г.). «Мутация кодона 877 в гене рецептора андрогенов при прогрессирующем раке простаты: связь с синдромом отмены антиандрогенов». The Prostate . 29 (3): 153–8. doi :10.1002/1097-0045(199609)29:3<153::aid-pros2990290303>3.0.co;2-5. PMID  8827083. S2CID  22806905.
  18. ^ abcd Hara T, Miyazaki J, Araki H, Yamaoka M, Kanzaki N, Kusaka M и др. (январь 2003 г.). «Новые мутации рецептора андрогена: возможный механизм синдрома отмены бикалутамида». Cancer Research . 63 (1): 149–53. PMID  12517791.
  19. ^ Bohl CE, Gao W, Miller DD, Bell CE, Dalton JT (апрель 2005 г.). «Структурная основа антагонизма и резистентности бикалутамида при раке простаты». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (17): 6201–6. Bibcode : 2005PNAS..102.6201B. doi : 10.1073/pnas.0500381102 . PMC 1087923. PMID  15833816 . 
  20. ^ ab Nahleh Z (2008). "Функциональный и структурный анализ андрогенных рецепторов для открытия противораковых препаратов" (PDF) . Cancer Therapy . 6 : 439–444. Архивировано из оригинала (PDF) 2012-04-24 . Получено 2011-09-27 .
  21. ^ Sadar MD, Williams DE, Mawji NR, Patrick BO, Wikanta T, Chasanah E и др. (ноябрь 2008 г.). «Синтокамиды A–E, хлорированные пептиды из губки Dysidea sp., которые ингибируют трансактивацию N-конца рецептора андрогена в клетках рака простаты». Organic Letters . 10 (21): 4947–50. doi :10.1021/ol802021w. PMID  18834139.
  22. ^ Gao W, Dalton JT (март 2007 г.). «Расширение терапевтического использования андрогенов с помощью селективных модуляторов андрогеновых рецепторов (SARMs)». Drug Discovery Today . 12 (5–6): 241–8. doi :10.1016/j.drudis.2007.01.003. PMC 2072879. PMID  17331889 . 
  23. ^ Battmann T, Branche C, Bouchoux F, Cerede E, Philibert D, Goubet F и др. (январь 1998 г.). «Фармакологический профиль RU 58642, мощного системного антиандрогена для лечения андроген-зависимых расстройств». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 64 (1–2): 103–11. doi :10.1016/S0960-0760(97)00151-9. PMID  9569015. S2CID  290926.
  24. ^ ab Hamann LG, Higuchi RI, Zhi L, Edwards JP, Wang XN, Marschke KB и др. (февраль 1998 г.). «Синтез и биологическая активность новой серии нестероидных, периферически селективных антагонистов андрогеновых рецепторов, полученных из 1,2-дигидропиридоно[5,6-g]хинолинов». Журнал медицинской химии . 41 (4): 623–39. doi :10.1021/jm970699s. PMID  9484511.
  25. ^ ab Tran C, Ouk S, Clegg NJ, Chen Y, Watson PA, Arora V и др. (май 2009 г.). «Разработка антиандрогена второго поколения для лечения прогрессирующего рака простаты». Science . 324 (5928): 787–90. Bibcode :2009Sci...324..787T. doi :10.1126/science.1168175. PMC 2981508 . PMID  19359544. 
  26. ^ Scher HI, Beer TM, Higano CS, Anand A, Taplin ME, Efstathiou E и др. (апрель 2010 г.). «Противоопухолевая активность MDV3100 при кастрационно-резистентном раке простаты: исследование фазы 1-2». Lancet . 375 (9724): 1437–46. doi :10.1016/S0140-6736(10)60172-9. PMC 2948179 . PMID  20398925. 
  27. ^ Rathkopf D, Liu G, Carducci MA, Eisenberger MA, Anand A, Morris MJ и др. (февраль 2011 г.). «Исследование фазы I с повышением дозы нового антиандрогена BMS-641988 у пациентов с кастрационно-резистентным раком простаты». Clinical Cancer Research . 17 (4): 880–7. doi :10.1158/1078-0432.CCR-10-2955. PMC 3070382 . PMID  21131556. 
  28. ^ Foster WR, Car BD, Shi H, Levesque PC, Obermeier MT, Gan J, et al. (апрель 2011 г.). «Безопасность лекарств является препятствием для открытия и разработки новых антагонистов андрогеновых рецепторов». The Prostate . 71 (5): 480–8. doi :10.1002/pros.21263. PMID  20878947. S2CID  24620044.
  29. ^ Кавата Х, Араи С, Накагава Т, Ишикура Н, Нишимото А, Ёсино Х и др. (сентябрь 2011 г.). «Биологические свойства чистого антагониста андрогеновых рецепторов для лечения кастрационно-резистентного рака простаты: оптимизация от ведущего соединения до CH5137291». The Prostate . 71 (12): 1344–56. doi :10.1002/pros.21351. PMID  21308717. S2CID  42009977.
  30. ^ Yoshino H, Sato H, Shiraishi T, Tachibana K, Emura T, Honma A и др. (декабрь 2010 г.). «Разработка и синтез чистого антагониста андрогеновых рецепторов (CH5137291) для лечения кастрационно-резистентного рака простаты». Bioorganic & Medicinal Chemistry . 18 (23): 8150–7. doi :10.1016/j.bmc.2010.10.023. PMID  21050768.
  31. ^ Schleich S, Papaioannou M, Baniahmad A, Matusch R (июль 2006 г.). «Извлечения из Pygeum africanum и других этноботанических видов с антиандрогенной активностью». Planta Medica . 72 (9): 807–13. doi :10.1055/s-2006-946638. PMID  16783690. S2CID  260278595.
  32. ^ Roell D, Baniahmad A (январь 2011 г.). «Природные соединения атрариновая кислота и N-бутилбензолсульфонамид как антагонисты человеческого рецептора андрогенов и ингибиторы роста клеток рака простаты» (PDF) . Молекулярная и клеточная эндокринология . 332 (1–2): 1–8. doi :10.1016/j.mce.2010.09.013. PMID  20965230. S2CID  26865620. Архивировано (PDF) из оригинала 2019-10-01 . Получено 2019-10-01 .
  • База данных мутаций генов андрогеновых рецепторов, сервер всемирной паутины
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Открытие_и_развитие_антиандрогенов&oldid=1248242151"