Дигидрооротатдегидрогеназа (хинон)
| Дигидрооротат:хиноноксидоредуктаза | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| Номер ЕС | 1.3.5.2 | ||||||||
| Номер CAS | 59088-23-2 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| ИнтЭнз | IntEnz вид | ||||||||
| БРЕНДА | запись BRENDA | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme вид | ||||||||
| КЕГГ | запись KEGG | ||||||||
| МетаЦик | метаболический путь | ||||||||
| ПРИАМ | профиль | ||||||||
| Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| |||||||||
Дигидрооротатдегидрогеназы класса 2 (DHOQO , EC 1.3.5.2) представляют собой фермент с систематическим названием (S)-дигидрооротат: хиноноксидоредуктаза . [ 1] [2] [3] [4] [5] Этот фермент катализирует перенос электронов от дигидрооротата (донора электронов) к хинону (акцептору электронов):
- (S)- дигидрооротат + хинон оротат + хинол
Эти ферменты отличаются от дигидрооротатдегидрогеназ класса 1 (DHODH) по акцептору электронов, по своей структуре и по своей клеточной локализации. Поскольку реакция, катализируемая DHOQO, является как частью цепи переноса электронов , так и синтеза пиримидина de novo , она была исследована как возможная цель для лечения рака, иммунологических расстройств и бактериальных/вирусных инфекций. [6] [7] [8]
Структура
Структурно DHOQO организованы в мономеры, которые принимают (βα)8 (восьмикратную бета-альфа-бочку) складку. [9] Фермент можно разделить на его N-концевой домен (синий на рисунке) и его C-концевой домен (зеленый на рисунке).
N-концевой домен состоит из двух амфипатических α-спиралей (αA – αB), которые отвечают за взаимодействие липидной мембраны . Также считается, что этот участок белка опосредует связывание хинона.
Что касается С-концевого домена, многие из его структурных элементов являются общими с растворимыми аналогами DHOQO. Этот домен отвечает за связывание кофактора FMN (делая эти ферменты частью суперсемейства флавопротеинов ) и донора электронов дигидрооротата , близкого к ядру 8 β-цепи.
В настоящее время известны кристаллографические структуры DHOQO из 5 различных организмов:
- Escherichia coli (пример PDB:1F76) [10]
- Микобактерии туберкулеза (пример PDB: 4XQ6) [11]
- Homo sapiens (пример PDB:4IGH) [12]
- Rattus norvegicus (пример PDB: 4ORI) [13]
- Plasmodium falciparum (пример PDB: 1TV5) [14]
Ссылки
- ^ Forman HJ, Kennedy J (ноябрь 1978). «Дигидрооротатдегидрогеназа млекопитающих: физические и каталитические свойства первичного фермента». Архивы биохимии и биофизики . 191 (1): 23–31. doi :10.1016/0003-9861(78)90063-2. PMID 216313.
- ^ Hines V, Keys LD, Johnston M (август 1986). «Очистка и свойства митохондриальной дигидрооротатдегидрогеназы печени быка». Журнал биологической химии . 261 (24): 11386–92. doi : 10.1016/S0021-9258(18)67396-X . PMID 3733756.
- ^ Bader B, Knecht W, Fries M, Löffler M (август 1998 г.). «Экспрессия, очистка и характеристика гистидин-меченой крысиной и человеческой флавоферментной дигидрооротатдегидрогеназы». Protein Expression and Purification . 13 (3): 414–22. doi :10.1006/prep.1998.0925. PMID 9693067.
- ^ Fagan RL, Nelson MN, Pagano PM, Palfey BA (декабрь 2006 г.). «Механизм восстановления флавина в дигидрооротатдегидрогеназах класса 2». Биохимия . 45 (50): 14926–32. doi :10.1021/bi060919g. PMID 17154530.
- ^ Björnberg O, Grüner AC, Roepstorff P, Jensen KF (март 1999). «Активность дигидрооротатдегидрогеназы Escherichia coli зависит от консервативной петли, идентифицированной с помощью гомологии последовательностей, мутагенеза и ограниченного протеолиза». Biochemistry . 38 (10): 2899–908. doi :10.1021/bi982352c. PMID 10074342.
- ^ J. Leban, D. Vitt, Ингибиторы дигидрооротатдегидрогеназы человека, новый подход к лечению аутоиммунных и воспалительных заболеваний, Arzneimittel-Forschung/Drug Res. (2011). https://doi.org/10.1055/s-0031-1296169
- ^ RI Christopherson, SD Lyons, PK Wilson, Ингибиторы биосинтеза нуклеотидов de novo как лекарственные средства, Acc. Chem. Res. (2002). https://doi.org/10.1021/ar0000509
- ^ M. Löffler, LD Fairbanks, E. Zameitat, AM Marinaki, HA Simmonds, Пиримидиновые пути в норме и патологии, Trends Mol. Med. (2005). https://doi.org/10.1016/j.molmed.2005.07.003
- ^ Д. Ланг, Р. Тома, М. Хенн-Сакс, Р. Стернер, М. Вильманнс, Структурные доказательства эволюции каркаса β/α-бочонка путем дупликации и слияния генов, Science (80-. ). (2000). https://doi.org/10.1126/science.289.5484.1546
- ^ Дигидрооротатдегидрогеназа E. coli выявляет структурные и функциональные различия между различными классами дигидрооротатдегидрогеназ. DOI: 10.1016/s0969-2126(02)00831-6
- ^ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ДИГИДРООРОТАТДЕГИДРОГЕНЕЗА ИЗ MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS. DOI: 10.2210/pdb4XQ6/pdb
- ^ Оптимизация на основе SAR аналога 4-хинолинкарбоновой кислоты с мощной противовирусной активностью. DOI: 10.1021/ml300464h
- ^ Фтор модулирует селективность видов в классе триазолопиримидинов ингибиторов дигидрооротатдегидрогеназы Plasmodium falciparum. DOI: 10.1021/jm500481t
- ^ Структура дигидрооротатдегидрогеназы Plasmodium falciparum со связанным ингибитором. DOI: 10.1107/S0907444905042642
Внешние ссылки
- Дигидрооротат+дегидрогеназа+(хинон) в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
