Дигидролипоилтрансацетилаза
Фермент
ДЛАТ
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыDLAT , DLTA, PDC-E2, PDCE2, дигидролипоамид S-ацетилтрансфераза, дигидролипоилтрансацетилаза, E2
Внешние идентификаторыОМИМ : 608770; МГИ : 2385311; гомологен : 6814; GeneCards : DLAT; OMA :DLAT — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

1737

235339

Ансамбль

ENSG00000150768

ENSMUSG00000000168

UniProt

Р10515

Q8BMF4

РефСек (мРНК)

NM_001931

NM_145614

RefSeq (белок)

NP_663589

Местоположение (UCSC)Хр 11: 112.02 – 112.06 МбХр 9: 50,55 – 50,57 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Дигидролипоилтрансацетилаза (или дигидролипоамидацетилтрансфераза ) является ферментным компонентом мультиферментного пируватдегидрогеназного комплекса . Пируватдегидрогеназный комплекс отвечает за стадию декарбоксилирования пирувата , которая связывает гликолиз с циклом лимонной кислоты . Это включает в себя преобразование пирувата из гликолиза в ацетил-КоА , который затем используется в цикле лимонной кислоты для осуществления клеточного дыхания .

В комплексе пируватдегидрогеназы есть три различных ферментных компонента. Пируватдегидрогеназа (EC 1.2.4.1) отвечает за окисление пирувата, дигидролипоилтрансацетилаза (этот фермент; EC 2.3.1.12) переносит ацетильную группу на кофермент А (КоА), а дигидролипоилдегидрогеназа (EC 1.8.1.4) восстанавливает липоамид. Поскольку дигидролипоилтрансацетилаза является вторым из трех ферментных компонентов, участвующих в механизме реакции превращения пирувата в ацетил-КоА, ее иногда называют E2.

У людей ферментативная активность дигидролипоилтрансацетилазы находится в компоненте комплекса пируватдегидрогеназы E2 (PDCE2) , который кодируется геном DLAT ( дигидролипоамид S- ацетилтрансфераза ) . [ 5]

Номенклатура

Систематическое название этого класса ферментов — ацетил-КоА:фермент N6-(дигидролипоил)лизин S-ацетилтрансфераза.

Другие часто используемые названия включают:

  • ацетил-КоА:дигидролипоамид S-ацетилтрансфераза,
  • ацетил-КоА:фермент 6-N-(дигидролипоил)лизин S-ацетилтрансфераза.
  • дигидролипоамид S-ацетилтрансфераза,
  • дигидролипоатацетилтрансфераза,
  • дигидролипоевая трансацетилаза,
  • дигидролипоилацетилтрансфераза,
  • фермент-дигидролипоиллизин:ацетил-КоА S-ацетилтрансфераза,
  • липоатацетилтрансфераза,
  • липоаттрансацетилаза,
  • липоевая ацетилтрансфераза,
  • ацетилтрансфераза липоевой кислоты,
  • липоевая трансацетилаза,
  • липоилацетилтрансфераза,
  • тиолтрансацетилаза А и
  • трансацетилаза X.

Структура

Кубическая каталитическая структура ядра, состоящая из 24 субъединиц дигидролипоилтрансацетилазы. [6]
Додекаэдрическая структура каталитического ядра, состоящая из 60 субъединиц дигидролипоилтрансацетилазы из Geobacillus stearothermophilus : трехмерная карта электронной микроскопии (слева) и структура рентгеновской дифракции (справа). [7]

Все дигидролипоилтрансацетилазы имеют уникальную многодоменную структуру, состоящую из (от N до C): 3 липоильных доменов, домена взаимодействия и каталитического домена (см. архитектуру домена на Pfam). Все домены соединены неупорядоченными, низкосложными линкерными областями.

В зависимости от вида, несколько субъединиц ферментов дигидролипоилтрансацетилазы могут объединяться в кубическую или додекаэдрическую форму. Затем эти структуры формируют каталитическое ядро ​​комплекса пируватдегидрогеназы, которое не только катализирует реакцию, переносящую ацетильную группу в КоА, но и играет важную структурную роль в создании архитектуры всего комплекса. [7]

Куб

Кубическая структура ядра, обнаруженная у таких видов, как Azotobacter vinelandii , состоит из 24 субъединиц. [8] [9] Каталитические домены собираются в тримеры с активным центром, расположенным на интерфейсе субъединиц. Топология этого активного центра тримера идентична топологии хлорамфениколацетилтрансферазы . Восемь из этих тримеров затем располагаются в полый усеченный куб. Два основных субстрата, CoA и липоамид (Lip(SH)2), находятся на двух противоположных входах канала длиной 30 Å, который проходит между субъединицами и образует каталитический центр. CoA входит изнутри куба, а липоамид входит снаружи. [10]

Додекаэдр

У многих видов, включая бактерии, такие как Geobacillus stearothermophilus и Enterococcus faecalis [7], а также млекопитающих, таких как люди [11] и коровы [12] , структура додекаэдрического ядра состоит из 60 субъединиц. Субъединицы организованы в наборы по три, подобно тримерам в форме кубического ядра, причем каждый набор составляет одну из 20 додекаэдрических вершин.

Функция

ацетилтрансфераза дигидролипоиллизина-остатка
Идентификаторы
Номер ЕС2.3.1.12
Номер CAS9032-29-5
Базы данных
ИнтЭнзIntEnz вид
БРЕНДАзапись BRENDA
ExPASyNiceZyme вид
КЕГГзапись KEGG
МетаЦикметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDBRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки

Дигидролипоилтрансацетилаза участвует в реакции декарбоксилирования пирувата, которая связывает гликолиз с циклом лимонной кислоты. Эти метаболические процессы важны для клеточного дыхания — преобразования биохимической энергии из питательных веществ в аденозинтрифосфат (АТФ), который затем может использоваться для проведения многочисленных биологических реакций внутри клетки. Различные части клеточного дыхания происходят в разных частях клетки. У эукариот гликолиз происходит в цитоплазме, декарбоксилирование пирувата — в митохондриях, цикл лимонной кислоты — в митохондриальном матриксе, а окислительное фосфорилирование — через цепь переноса электронов на митохондриальных кристах . Таким образом, комплексы пируватдегидрогеназы (содержащие ферменты дигидролипоилтрансацетилазы) обнаруживаются в митохондриях эукариот (и просто в цитозоле прокариот).

Механизм

Механизм дигидролипоилтрансацетилазы

Декарбоксилирование пирувата требует нескольких кофакторов в дополнение к ферментам, которые составляют комплекс. Первый — это тиаминпирофосфат (TPP), который используется пируватдегидрогеназой для окисления пирувата и образования промежуточного продукта гидроксиэтил-TPP. Этот промежуточный продукт поглощается дигидролипоилтрансацетилазой и реагирует со вторым липоамидным кофактором для образования промежуточного продукта ацетил-дигидролипоил, высвобождая в процессе TPP. Этот второй промежуточный продукт затем может быть атакован нуклеофильной серой, присоединенной к коферменту A, и дигидролипоамид высвобождается. Это приводит к образованию ацетил-КоА, что является конечной целью декарбоксилирования пирувата. Дигидролипоамид поглощается дигидролипоилдегидрогеназой и с дополнительными кофакторами FAD и NAD+ восстанавливает исходный липоамид (с NADH в качестве полезного побочного продукта).

Интерактивная карта маршрутов

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [§ 1]

  1. ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: «GlycolysisGluconeogenesis_WP534».

Клиническое значение

Первичный билиарный цирроз

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) — это аутоиммунное заболевание , характеризующееся аутоантителами против митохондриальных и ядерных антигенов. Они называются антимитохондриальными антителами (АМА) и антиядерными антителами (АНА) соответственно. Эти антитела обнаруживаются в сыворотке пациентов с ПБЦ и значительно различаются по специфичности эпитопа от пациента к пациенту. Из митохондриальных антигенов, которые могут вызывать реактивность аутоантител у пациентов с ПБЦ, субъединица E2 комплекса пируватдегидрогеназы, дигидролипоилтрансацетилаза, является наиболее распространенным эпитопом (другие антигены включают ферменты комплексов 2-оксокислоты дегидрогеназы, а также другие ферменты комплексов пируватдегидрогеназы). [13] Последние данные свидетельствуют о том, что пептиды в каталитическом сайте могут представлять иммунодоминантные эпитопы, распознаваемые антителами анти-PDC-E2 у пациентов с ПБЦ. [14] Также имеются данные о наличии антител к PDC-E2 у пациентов с аутоиммунным гепатитом (АИГ). [15]

Дефицит пируватдегидрогеназы

Дефицит пируватдегидрогеназы (ПДГ) — генетическое заболевание, приводящее к лактацидозу , а также неврологической дисфункции в младенчестве и раннем детстве. Обычно ПДГ является результатом мутации в сцепленном с Х-хромосомой гене субъединицы E1 комплекса пируватдегидрогеназы. Однако было несколько редких случаев, когда у пациента с ПДГ на самом деле была мутация в аутосомном гене субъединицы E2. Сообщалось, что у этих пациентов были гораздо менее серьезные симптомы, причем наиболее заметным проявлением заболевания была эпизодическая дистония, хотя также присутствовали и гипотония , и атаксия . [16]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000150768 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000000168 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Leung PS, Watanabe Y, Munoz S, Teuber SS, Patel MS, Korenberg JR, Hara P, Coppel R, Gershwin ME (1993). «Локализация хромосом и анализ RFLP PDC-E2: основного аутоантигена первичного билиарного цирроза». Аутоиммунитет . 14 (4): 335–40. doi :10.3109/08916939309079237. PMID  8102256.
  6. ^ Маттеви А, Обмолова Г, Калк КХ, Тепляков А, Хол ВГ (апрель 1993 г.). «Кристаллографический анализ связывания субстрата и катализа в дигидролипоилтрансацетилазе (E2p)». Биохимия . 32 (15): 3887–901. doi :10.1021/bi00066a007. PMID  8471601.
  7. ^ abc PDB : 1B5S ​; Izard T, Aevarsson A, Allen MD, Westphal AH, Perham RN, de Kok A, Hol WG (февраль 1999). «Принципы квазиэквивалентности и евклидова геометрия управляют сборкой кубических и додекаэдрических ядер комплексов пируватдегидрогеназы». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 96 (4): 1240–5. Bibcode :1999PNAS...96.1240I. doi : 10.1073/pnas.96.4.1240 . PMC 15447 . PMID  9990008. 
  8. ^ de Kok A, Hengeveld AF, Martin A, Westphal AH (июнь 1998 г.). «Мультиферментный комплекс пируватдегидрогеназы из грамотрицательных бактерий». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Структура белка и молекулярная энзимология . 1385 (2): 353–66. doi :10.1016/S0167-4838(98)00079-X. PMID  9655933.
  9. ^ Hanemaaijer R, Westphal AH, Van Der Heiden T, De Kok A, Veeger C (февраль 1989). «Четвертичная структура компонента дигидролипоилтрансацетилазы комплекса пируватдегидрогеназы из Azotobacter vinelandii. Пересмотр». European Journal of Biochemistry . 179 (2): 287–92. doi :10.1111/j.1432-1033.1989.tb14553.x. PMID  2917567.
  10. ^ Mattevi A, Obmolova G, Schulze E, Kalk KH, Westphal AH, de Kok A, Hol WG (март 1992). "Атомная структура кубического ядра мультиферментного комплекса пируватдегидрогеназы". Science . 255 (5051): 1544–50. Bibcode :1992Sci...255.1544M. doi :10.1126/science.1549782. PMID  1549782.
  11. ^ Brautigam CA, Wynn RM, Chuang JL, Chuang DT (май 2009). «Стехиометрия субъединиц и каталитических компонентов реконструированного in vitro комплекса пируватдегидрогеназы человека». Журнал биологической химии . 284 (19): 13086–98. doi : 10.1074/jbc.M806563200 . PMC 2676041. PMID  19240034 . 
  12. ^ Zhou ZH, McCarthy DB, O'Connor CM, Reed LJ, Stoops JK (декабрь 2001 г.). «Замечательная структурная и функциональная организация эукариотических пируватдегидрогеназных комплексов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (26): 14802–7. Bibcode : 2001PNAS...9814802Z. doi : 10.1073 /pnas.011597698 . PMC 64939. PMID  11752427. 
  13. ^ Mackay IR, Whittingham S, Fida S, Myers M, Ikuno N, Gershwin ME, Rowley MJ (апрель 2000 г.). «Особая аутоиммунность первичного билиарного цирроза». Immunological Reviews . 174 : 226–37. doi :10.1034/j.1600-0528.2002.017410.x. PMID  10807519. S2CID  596338. Архивировано из оригинала 05.01.2013.
  14. ^ Braun S, Berg C, Buck S, Gregor M, Klein R (февраль 2010 г.). «Каталитический домен PDC-E2 содержит эпитопы, распознаваемые антимитохондриальными антителами при первичном билиарном циррозе». World Journal of Gastroenterology . 16 (8): 973–81. doi : 10.3748/wjg.v16.i8.973 . PMC 2828602 . PMID  20180236. 
  15. ^ O'Brien C, Joshi S, Feld JJ, Guindi M, Dienes HP, Heathcote EJ (август 2008 г.). «Длительное наблюдение за аутоиммунным гепатитом с положительным результатом на антимитохондриальные антитела». Гепатология . 48 (2): 550–6. doi : 10.1002/hep.22380 . PMID  18666262. S2CID  5400712.
  16. ^ Head RA, Brown RM, Zolkipli Z, Shahdadpuri R, King MD, Clayton PT, Brown GK (август 2005 г.). «Клинический и генетический спектр дефицита пируватдегидрогеназы: дефицит дигидролипоамидацетилтрансферазы (E2)». Annals of Neurology . 58 (2): 234–41. doi :10.1002/ana.20550. PMID  16049940. S2CID  38264402.

Дальнейшее чтение

  • Маттеви А, Обмолова Г, Калк КХ, Тепляков А, Хол ВГ (апрель 1993 г.). «Кристаллографический анализ связывания субстрата и катализа в дигидролипоилтрансацетилазе (E2p)». Биохимия . 32 (15): 3887–901. doi :10.1021/bi00066a007. PMID  8471601.
  • Brady RO, Stadtman ER (декабрь 1954 г.). «Ферментативное тиолтрансацетилирование». Журнал биологической химии . 211 (2): 621–9. doi : 10.1016/S0021-9258(18)71152-6 . PMID  13221570.
  • Gunsalus IC , Barton LS, Gruber W (1956). «Биосинтез и структура производных липоевой кислоты». J. Am. Chem. Soc . 78 (8): 1763–1766. doi :10.1021/ja01589a079.
  • Perham RN (2000). «Качающиеся рычаги и качающиеся домены в многофункциональных ферментах: каталитические машины для многошаговых реакций». Annual Review of Biochemistry . 69 : 961–1004. doi : 10.1146/annurev.biochem.69.1.961. PMID  10966480.
  • Howard MJ, Fuller C, Broadhurst RW, Perham RN, Tang JG, Quinn J, Diamond AG, Yeaman SJ (июль 1998 г.). «Трехмерная структура основного аутоантигена при первичном билиарном циррозе». Гастроэнтерология . 115 (1): 139–46. doi : 10.1016/S0016-5085(98)70375-0 . PMID  9649469.
  • Matsumura S, Kita H, He XS, Ansari AA, Lian ZX, Van De Water J, Yamamoto K, Tsuji T, Coppel RL, Kaplan M, Gershwin ME (ноябрь 2002 г.). «Комплексное картирование ограниченных HLA-A0201 эпитопов CD8 T-клеток на PDC-E2 при первичном билиарном циррозе». Гепатология . 36 (5): 1125–34. doi :10.1053/jhep.2002.36161. PMID  12395322. S2CID  20687454.
  • Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (октябрь 1997 г.). «Конструирование и характеристика библиотеки ДНК с полной длиной и обогащенной 5'-концом». Gene . 200 (1–2): 149–56. doi :10.1016/S0378-1119(97)00411-3. PMID  9373149.
  • Корочкина LG, Patel MS (февраль 2008). «Связывание пируватдегидрогеназы с ядром комплекса пируватдегидрогеназы человека». FEBS Letters . 582 (3): 468–72. Bibcode : 2008FEBSL.582..468K. doi : 10.1016/j.febslet.2007.12.041. PMC  2262399. PMID  18206651 .
  • Head RA, Brown RM, Zolkipli Z, Shahdadpuri R, King MD, Clayton PT, Brown GK (август 2005 г.). «Клинический и генетический спектр дефицита пируватдегидрогеназы: дефицит дигидролипоамидацетилтрансферазы (E2)». Annals of Neurology . 58 (2): 234–41. doi :10.1002/ana.20550. PMID  16049940. S2CID  38264402.
  • Bogdanos DP, Pares A, Baum H, Caballeria L, Rigopoulou EI, Ma Y, Burroughs AK, Rodes J, Vergani D (июнь 2004 г.). «Специфическая для заболевания перекрестная реактивность между имитирующими пептидами белка теплового шока Mycobacterium gordonae и доминирующим эпитопом субъединицы E2 пируватдегидрогеназы распространена у испанских, но не британских пациентов с первичным билиарным циррозом». Journal of Autoimmunity . 22 (4): 353–62. doi :10.1016/j.jaut.2004.03.002. PMID  15120760. S2CID  6619201.
  • Ллео А., Селми С., Инверницци П., Подда М., Коппель Р.Л., Маккей И.Р., Горс Г.Дж., Ансари А.А., Ван де Уотер Дж., Гершвин М.Е. (март 2009 г.). «Апотопы и билиарная специфичность первичного билиарного цирроза» (PDF) . Гепатология . 49 (3): 871–9. дои : 10.1002/геп.22736. hdl : 2434/55031. ПМЦ  2665925 . ПМИД  19185000.
  • Bellucci R, Oertelt S, Gallagher M, Li S, Zorn E, Weller E, Porcheray F, Alyea EP, Soiffer RJ, Munshi NC, Gershwin ME, Ritz J (март 2007 г.). «Дифференциальное картирование эпитопов антител к PDC-E2 у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и первичным билиарным циррозом». Blood . 109 (5): 2001–7. doi :10.1182/blood-2006-06-030304. PMC  1801041 . PMID  17068145.
  • Hiromasa Y, Roche TE (сентябрь 2003 г.). «Облегченное взаимодействие между изоформой 2 киназы пируватдегидрогеназы и дигидролипоилацетилтрансферазой». Журнал биологической химии . 278 (36): 33681–93. doi : 10.1074/jbc.M212733200 . PMID  12816949.
  • Трынка Дж., Жернакова А., Романос Дж., Франке Л., Хант К.А., Тернер Г., Бруиненберг М., Хип Г.А., Платтил М., Райан А.В., де Ковель С., Холмс Г.К., Хаудл П.Д., Уолтерс Дж.Р., Сандерс Д.С., Малдер С.Дж., Мирин МЛ, Вербек В.Х., Тримбл В., Стивенс Ф.М., Келлехер Д., Барисани Д., Барделла М.Т., Макманус Р., ван Хил Д.А., Вейменга К. (август 2009 г.). «Варианты риска, связанные с целиакией, в TNFAIP3 и REL подразумевают измененную передачу сигналов NF-kappaB». Гут . 58 (8): 1078–83. дои : 10.1136/gut.2008.169052. PMID  19240061. S2CID  17111427.
  • Hiromasa Y, Fujisawa T, Aso Y, Roche TE (февраль 2004 г.). «Организация ядер комплекса пируватдегидрогеназы млекопитающих, образованного E2 и E2 плюс E3-связывающий белок, и их способность связывать компоненты E1 и E3». Журнал биологической химии . 279 (8): 6921–33. doi : 10.1074/jbc.M308172200 . PMID  14638692.
  • Cori CF (1981). "Цикл глюкозы-молочной кислоты и глюконеогенез". Current Topics in Cellular Regulation . 18 : 377–87. doi :10.1016/B978-0-12-152818-8.50028-1. ISBN 9780121528188. PMID  7273846.
  • Маруяма К, Сугано С (январь 1994). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Gene . 138 (1–2): 171–4. doi :10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID  8125298.
  • Туганова А., Булатников И., Попов К.М. (август 2002 г.). «Взаимодействие между отдельными изоферментами киназы пируватдегидрогеназы и внутренним липоилсодержащим доменом трансацетилазного компонента комплекса пируватдегидрогеназы». Биохимический журнал . 366 (ч. 1): 129–36. doi :10.1042/BJ20020301. PMC  1222743. PMID  11978179 .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Дигидролипоил_трансацетилаза&oldid=1227822056"