Диглицерид ацилтрансфераза
| диацилглицерол O-ацилтрансфераза | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| Номер ЕС | 2.3.1.20 | ||||||||
| Номер CAS | 9029-98-5 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| ИнтЭнз | IntEnz вид | ||||||||
| БРЕНДА | запись BRENDA | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme вид | ||||||||
| КЕГГ | запись KEGG | ||||||||
| МетаЦик | метаболический путь | ||||||||
| ПРИАМ | профиль | ||||||||
| Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Генная онтология | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
| диацилглицерол O-ацилтрансфераза 1 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||
| Символ | ДГАТ1 | ||||||
| ген NCBI | 8694 | ||||||
| HGNC | 2843 | ||||||
| ОМИМ | 604900 | ||||||
| РефСек | NM_012079 | ||||||
| UniProt | О75907 | ||||||
| Другие данные | |||||||
| Локус | Хр. 8 q24.3 | ||||||
| |||||||
Диглицерид ацилтрансфераза (или O -ацилтрансфераза), DGAT , катализирует образование триглицеридов (триацилглицеролов) из диацилглицерола и ацил-КоА . [1] Реакция, катализируемая DGAT, считается конечным и единственным обязательным этапом в ацил-КоА-зависимом синтезе триглицеридов, универсально важном для животных, растений и микроорганизмов. Преобразование необходимо для всасывания в кишечнике (т. е. DGAT1) и образования жировой ткани (т. е. DGAT2) у млекопитающих. [2] DGAT1 гомологичны другим мембраносвязанным O -ацилтрансферазам , но не всем другим DGAT. [1]
Изоформы
Два важных изофермента DGAT кодируются генами DGAT1 [3] и DGAT2. [4] Хотя оба изофермента катализируют схожие реакции, они не имеют гомологии последовательностей, что похоже на другие DGAT, описанные в различных организмах. [1] Расположение DGAT1 и DGAT2 в других организмах, а также других DGAT было описано в различных литературных источниках. [1]
DGAT1 в основном находится в абсорбирующих энтероцитных клетках, выстилающих кишечник и двенадцатиперстную кишку, где он повторно собирает триглицериды , которые были разложены посредством липолиза в процессе кишечной абсорбции. DGAT1 восстанавливает триглицериды на определенном этапе, после чего они упаковываются вместе с холестерином и белками, образуя хиломикроны .
DGAT2 в основном локализуется в жировых клетках, клетках печени и кожи.
Исследования нокаута на мышах
Мыши с генетическим нарушением генов DGAT1 или DGAT2 были созданы в лаборатории Фареза в Калифорнийском университете в Сан-Франциско . Удивительно, но мыши DGAT1 −/− [5] здоровы и плодовиты, и у них не изменяется уровень триглицеридов. Эти мыши также худые и устойчивы к ожирению, вызванному диетой, что, следовательно, вызывает интерес к ингибиторам DGAT1 для лечения ожирения. Однако эти мыши также не могут лактировать , демонстрируя полное отсутствие выработки молока из-за их неспособности производить капли липидов молока. [5] Напротив, мыши DGAT2 −/− [6] имеют сниженный уровень триглицеридов, но являются липопеническими, страдают от нарушений кожного барьера (включая неспособность удерживать влагу) и умирают вскоре после рождения.
Терапевтическое применение
Ингибиторы DGAT1 обладают потенциалом для лечения ожирения [7] [8] , и ряд ингибиторов DGAT-1 проходят клинические испытания по этому показанию. [9]
DGAT также важен в липидной биотехнологии растений, микроорганизмов и животных. [1]
Ссылки
- ^ abcde Chen G, Harwood JL, Lemieux MJ, Stone SJ, Weselake RJ (ноябрь 2022 г.). "Ацил-КоА:диацилглицерол ацилтрансфераза: свойства, физиологические роли, метаболическая инженерия и преднамеренный контроль". Прогресс в исследовании липидов . 88 : 101181. doi : 10.1016/j.plipres.2022.101181 . PMID 35820474.
- ^ Yen CL, Stone SJ, Koliwad S, Harris C, Farese RV (2008). «Серия тематических обзоров: Глицеролипиды. Ферменты DGAT и биосинтез триацилглицеридов». Журнал исследований липидов . 49 (11): 2283–2301 . doi : 10.1194/jlr.R800018-JLR200 . PMC 3837458. PMID 18757836 .
- ^ Oelkers P, Behari A, Cromley D, Billheimer JT, Sturley SL (октябрь 1998 г.). «Характеристика двух человеческих генов, кодирующих ацил-коэнзим A:ферменты, связанные с ацилтрансферазой холестерина». Журнал биологической химии . 273 (41): 26765– 71. doi : 10.1074/jbc.273.41.26765 . PMID 9756920.
- ^ Cases S, Stone SJ, Zhou P, Yen E, Tow B, Lardizabal KD, Voelker T, Farese RV (октябрь 2001 г.). «Клонирование DGAT2, второй диацилглицерол ацилтрансферазы млекопитающих, и родственных членов семейства». Журнал биологической химии . 276 (42): 38870– 6. doi : 10.1074/jbc.M106219200 . PMID 11481335.
- ^ ab Smith SJ, Cases S, Jensen DR, Chen HC, Sande E, Tow B, Sanan DA, Raber J, Eckel RH, Farese RV (май 2000 г.). «Устойчивость к ожирению и множественные механизмы синтеза триглицеридов у мышей с отсутствием Dgat». Nature Genetics . 25 (1): 87– 90. doi :10.1038/75651. PMID 10802663. S2CID 10043699.
- ^ Stone SJ, Myers HM, Watkins SM, Brown BE, Feingold KR, Elias PM, Farese RV (март 2004 г.). «Липопения и нарушения кожного барьера у мышей с дефицитом DGAT2». Журнал биологической химии . 279 (12): 11767– 76. doi : 10.1074/jbc.M311000200 . PMID 14668353.
- ^ Chen HC, Farese RV (март 2005 г.). «Ингибирование синтеза триглицеридов как стратегия лечения ожирения: уроки, полученные на мышах с дефицитом DGAT1». Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология . 25 (3): 482– 6. doi : 10.1161/01.ATV.0000151874.81059.ad . PMID 15569818.
- ^ Cheng D, Iqbal J, Devenny J, Chu CH, Chen L, Dong J, Seethala R, Keim WJ, Azzara AV, Lawrence RM, Pelleymounter MA, Hussain MM (октябрь 2008 г.). «Ацилирование ацилглицеринов ацилкоэнзимом A:диацилглицерол ацилтрансферазой 1 (DGAT1). Функциональное значение DGAT1 в абсорбции жира в кишечнике». Журнал биологической химии . 283 (44): 29802– 11. doi : 10.1074 /jbc.M800494200 . PMC 2662058. PMID 18768481.
- ^ "Pfizer, Bristol завершают сделку по метаболическим препаратам". Reuters . 2007-08-27 . Получено 2007-08-27 .
