Системы доставки лекарств на основе декстрана
Системы доставки лекарств на основе декстрана включают использование природного полимера глюкозы декстрана в приложениях в качестве пролекарства , наночастицы , микросферы , мицеллы и гидрогелевого носителя лекарств в области целевой и контролируемой доставки лекарств. Согласно нескольким исследованиям in vitro и на животных, носители декстрана снижают токсичность вне места и улучшают локальную концентрацию лекарств в целевом участке ткани. [1] Эта технология имеет значительные последствия в качестве потенциальной стратегии доставки терапевтических средств для лечения рака, сердечно-сосудистых заболеваний, легочных заболеваний, заболеваний костей, заболеваний печени, заболеваний толстой кишки, инфекций и ВИЧ. [1] [2] [3]
Хотя существует множество одобренных FDA природных полимерных носителей лекарств, доступных для клинического использования, декстран не получил никаких клинических применений. Исследования должны рассмотреть несколько проблем и препятствий, связанных с декстраном, прежде чем он сможет стать жизнеспособной, клинически одобренной стратегией доставки лекарств. [4]
Характеристика
Декстран обладает многими благоприятными свойствами, которые делают его идеальным кандидатом для применения в качестве системы доставки лекарств. Как природный полимер, декстран биосовместим и биоразлагаем в организме человека. Декстран также может быть химически модифицирован для получения производных по низкой стоимости, что может устранить некоторые нежелательные характеристики, включая его низкую механическую прочность и неконтролируемую скорость гидратации [4]. Этот природный полимер глюкозы также обладает превосходной растворимостью в воде и длительной циркуляцией в крови. [5]
Декстран пролекарство
Декстрановые пролекарства представляют собой химически связанные комплексы лекарств-полимеров, в которых ферментативные процессы и гидролиз in vivo заставляют лекарство становиться фармакологически активным. Терапевтические агенты могут быть связаны с декстраном посредством эфирной связи, которая может медленно гидролизоваться эстеразами для получения устойчивого, стабильного высвобождения лекарства. Комплексы лекарство-декстран также могут быть образованы посредством химической связи посредством амидной связи, которая гидролизуется амидазой. Пролекарства, связанные амидными связями, обеспечивают гораздо более медленное высвобождение лекарства, чем сложноэфирные связи. Карбоксильные группы янтарной кислоты и глутаровой кислоты, аминокислоты, чувствительные к pH и восстановительности дисульфидные связи и клик-химия также являются методами связывания лекарств с декстраном. [1]
Применение пролекарств декстрана
Эти лекарственно-полимерные комплексы имеют такие преимущества, как более длительный период полураспада лекарств и улучшенная целевая доставка лекарств. Декстрановые пролекарства имеют потенциальное применение в лечении заболеваний печени, легких, толстой кишки и рака. [1]
Наночастицы декстрана
Наночастицы декстрана представляют собой частицы размером 1-100 нм с возможностью инкапсуляции лекарств. Большая площадь поверхности этих наночастиц позволяет загружать и инкапсулировать больше лекарств, что приводит к более высоким концентрациям лекарств в целевом месте. Небольшой размер этих частиц также способствует клеточному поглощению, что делает наночастицы декстрана потенциально эффективной системой доставки лекарств для нацеливания на опухолевые клетки. [1]
Наночастицы, покрытые декстраном
Декстран имеет косвенное применение в наночастицах в качестве покрытия. Наночастицы оксида железа , покрытые декстраном, могут быть загружены микроРНК miR-29a для селективного нацеливания на клетки рака молочной железы и подавления антиапоптотических генов, что приводит к успешному лечению рака молочной железы. [6] Наночастицы оксида железа, покрытые декстраном, загруженные антисмысловой нуклеиновой кислотой, подобной гепариназе, эффективно нацеливаются на клетки рака матки и подавляют рост опухоли. Супермагнитные наносферы, состоящие из оксида железа, покрытые декстраном, могут быть загружены доксорубицином для эффективного нацеливания на опухолевые клетки и ограничения токсичности за пределами участка. Золотые магнитные наночастицы, покрытые декстраном, могут эффективно нацеливаться на желаемые участки ткани с помощью внешнего приложенного магнитного поля. [1] Покрытия из декстрана могут дополнительно улучшить способность других типов наночастиц нацеливать лекарственные средства.
Наночастицы конъюгата декстрана
Конъюгаты декстрана также используются в формулах систем доставки лекарств на основе наночастиц. Наночастицы, составленные из декстрана и стеариновой кислоты с покрытием из полиэтиленгликоля (ПЭГ), могут быть загружены противовирусными препаратами и эффективно усваиваться клетками. Эта наносистема имеет преимущества, обеспечивая защиту от иммунных реакций и обеспечивая стабильность инкапсулированного препарата. Эта технология применяется в лечении ВИЧ и СПИДа. [7] Декстран может быть привит фолиевой кислотой для разработки наночастиц, загруженных доксорубицином. Наночастицы декстрана и фолиевой кислоты эффективно воздействуют на опухоли, снижают токсичность за пределами места введения и продлевают кровообращение. Наночастицы декстрана и спермина, загруженные доксорубицином, могут достигать целевого и устойчивого высвобождения препарата в опухолях. [1]
Применение наночастиц декстрана
Наночастицы декстрана обладают такими преимуществами, как повышенная способность загрузки лекарств, улучшенное клеточное поглощение, снижение токсичности вне места и увеличение локальной концентрации лекарств в целевом участке ткани. Текущие исследования показывают, что наночастицы декстрана могут потенциально иметь применение в доставке противоопухолевых терапевтических средств. [1]
Декстрановые микросферы
Микросферы декстрана представляют собой полимерные частицы размером от 1 до 250 микрометров, которые могут инкапсулировать лекарственные препараты. Микросферы, состоящие из декстрана, имеют несколько преимуществ в качестве системы доставки лекарственных препаратов, включая контролируемое высвобождение лекарственных препаратов, локализованную концентрацию лекарственных препаратов и снижение побочных реакций. Контролируемое высвобождение лекарственных препаратов этими микрочастицами декстрана достигается путем деградации, которая представляет собой разрыв химических связей в молекулярной структуре полимерной сети. [1] Микросферы декстрана изготавливаются во многих формах, включая нативный декстран, декстран в качестве сшивающего агента, конъюгаты декстрана и химически модифицированный декстран. [1] [8] [9]
Декстрановые микросферы
Декстран может использоваться как самостоятельный материал в микросферах. Декстрановые микросферы могут обеспечить контролируемое высвобождение лекарства в среде желудочного и кишечного pH, что идеально подходит для нацеливания на толстую кишку. [1]
Микросферы с декстраном, сшитые
Одно из применений глюкозного полимера декстрана в композициях микросфер — в качестве сшивающего агента. Декстран и окисленный декстран могут использоваться для сшивания желатиновых микросфер с целью снижения растворения желатина, что замедляет скорость высвобождения лекарства. Эти декстран/желатиновые микросферы могут использоваться для обеспечения медленного высвобождения TRAPP-Br, который является терапевтическим средством для лечения рака. [8] Гидрогелевые микросферы, синтезированные с использованием пористого хитозанового полиэлектролитного комплекса с декстрансульфатом в качестве сшивающего агента, могут доставлять гидрофобные лекарства в кишечник с высокой эффективностью. [1]
Микросферы конъюгата декстрана
Декстран может быть конъюгирован с другими материалами для синтеза микросфер. Декстран, привитый PLGA, образует микросферы, которые могут обеспечить эффективную доставку инсулина у пациентов с диабетом. Микросферы декстрана/хитозана эффективно доставляют рекомбинантный костный морфогенетический белок (rhBMP-2) для лечения заболеваний костей. [1]
Химически модифицированные декстрановые микросферы
Микросферы также могут быть разработаны путем химической модификации декстрана. Ацетированный декстран может быть модифицирован аминогруппами и привит гепарином для формирования микросфер, которые обеспечивают стимулированное протамином целенаправленное высвобождение лекарств для доставки терапевтических средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. [9] Декстран, модифицированный октильной группой, создает микросферы, которые обеспечивают длительное высвобождение доксорубицина, который является противоопухолевым терапевтическим средством. [1]
Применение декстрановых микросфер
Микросферы на основе декстрана могут инкапсулировать различные лекарственные средства и обеспечивать терапевтическую доставку при лечении таких заболеваний, как рак, заболевания толстой кишки, заболевания костей и сердечно-сосудистые заболевания. [1] [8] [9]
Мицеллы декстрана
Мицеллы декстрана представляют собой амфифильные полимерные частицы размером от 10 до 100 нм, которые обладают преимуществами, позволяющими избегать выведения лекарственных средств почками и перемещения по кровеносным сосудам. [1] Ядро этих мицелл гидрофобное, что позволяет загружать гидрофобные лекарственные средства в мицеллу. Внешняя оболочка частиц гидрофильная, что обеспечивает длительное время циркуляции в крови. [5] Декстран может быть конъюгирован с другими материалами для образования полимерных мицелл, включая стеариновую кислоту и холестерин, для дальнейшего улучшения замедленного высвобождения загруженного гидрофобного лекарственного средства. Размер мицелл можно контролировать, изменяя соотношение стеариновой кислоты и декстрана. [5] Мицеллы декстрана также могут быть образованы путем конъюгации с поликапролактоном , фолиевой кислотой , ретиноевой кислотой и PLGA . [1]
Мицеллы декстрана, реагирующие на стимулы
Декстрановые мицеллы могут быть синтезированы и модифицированы для того, чтобы быть восприимчивыми к стимулам. Эти стимулы включают pH, температуру и окислительно-восстановительные условия. [10] Мицеллы, состоящие из декстрана, привитого дезоксихолевой кислотой или поликапролактоном через дисульфидную связь, реагируют на окислительно-восстановительную среду. Декстрановые мицеллы, конъюгированные с холестерином, проявляют чувствительность к pH при модификации гистидином. [1] Декстран-бензимидазольные конъюгатные мицеллы также проявляют чувствительность к pH. [10] Когда полимерные мицеллы сталкиваются с этими стимулами, высвобождение препарата из гидрофобного ядра запускается различными механизмами в зависимости от стимулов и конъюгированного материала. Реагирующие на стимулы декстрановые привитые мицеллы снижают токсичность препарата вне места и увеличивают локализованную концентрацию препарата в целевом месте. [1]
Применение мицелл декстрана
Мицеллы декстрана и мицеллы сополимера декстрана могут быть загружены различными гидрофобными препаратами, такими как доксорубицин, рапамицин и паклитаксел, что указывает на их значимое применение в доставке противораковых терапевтических средств. [1] [5]
Декстрановые гидрогели
Гидрогели декстрана и конъюгированные гидрогели декстрана представляют собой сильно сшитые полимерные сети, которые имеют сильное сродство к воде. Эти гели обладают мягкими, эластичными физическими свойствами и являются биосовместимыми и биоразлагаемыми. [1] Также было показано, что гидрогели декстрана стабильны и безопасны in vivo . [2] Полимерные гели на основе глюкозы имеют преимущество в том, что их можно химически или физически модифицировать для улучшения целевой доставки лекарств. [1] Набухание является одним из механизмов, посредством которого лекарства высвобождаются из гидрогелей декстрана. Набухание можно уменьшить, увеличив молекулярную массу декстрана, что приведет к более медленной скорости диффузии лекарств из гидрогеля. Набухание также можно уменьшить, увеличив количество конъюгированных видов и введя этанол во время реакции сшивания. [2] [3] Разрушение химических связей в гидрогелях декстрана является еще одним механизмом, посредством которого лекарства высвобождаются из полимерных матриц. Увеличение деградации гидрогеля декстрана приводит к увеличению скорости высвобождения препарата. Деградация гидрогелей декстрана в частности вызывается декстраназами, которые являются микробными ферментами, в основном расположенными в толстой кишке. [2] [3]
Декстран гидрогель для толстой кишки
Толстая кишка является идеальной мишенью для систем доставки лекарств на основе гидрогеля декстрана из-за наличия декстраназ. Декстран может быть сшит с диизоцианатом для образования гидрогеля, который может быть загружен гидрокортизоном для лечения отека или воспаления в толстой кишке. [3] Гидрогели также могут быть синтезированы путем сшивания эпихлоргидрина (ECH) с декстраном. Гидрогели Dextran-ECH могут быть загружены кальцитонином лосося (sCT) для лечения заболеваний костей. Гидрогели Dextran-ECH, загруженные sCT, достигли сопоставимых скоростей высвобождения с другими полимерными гидрогелями в толстой кишке. [2]
Другие целевые участки гидрогеля декстрана
Гидрогели конъюгатов декстрана также могут быть нацелены на другие желаемые участки. Гидрогели декстрана-серицина, загруженные паклитакселом, могут эффективно нацеливаться на рост опухолей у мышей. Гидрогели, состоящие из лигандов транслокаторного белка (TSPO), конъюгированных с декстраном, обладают потенциалом вызывать апоптоз в опухолевых клетках через рецептор TSPO на митохондриях. [1] Гидрогели декстрана/полиакриламида с ковалентно связанными наночастицами серебра могут эффективно высвобождать орнидазол для лечения инфекций. Декстран, конъюгированный с олиголактидными цепями через дисульфидную связь, может образовывать гидрогели, которые имеют потенциальное применение в системах доставки лекарств для лечения рака. Также могут быть синтезированы гидрогели декстрана, которые высвобождают лекарства в ответ на внешнее электрическое поле. [1]
Аппликации декстран-гидрогеля
Системы доставки лекарств на основе гидрогеля декстрана и конъюгата гидрогеля декстрана имеют множество применений. Эти гели могут использоваться для высвобождения терапевтических средств для лечения рака, отеков, воспалений, заболеваний костей и инфекций. [1] [2] [3]
Клинический перевод
Декстран еще не одобрен для клинического использования в доставке лекарств из-за множества ограничений, включая гетерогенность, нежелательные побочные эффекты и неизвестные биологические пути. Было показано, что изменения молекулярной массы декстрана изменяют биологическую активность, что указывает на необходимость процессов разделения и очистки для обеспечения однородности партии. Декстран, хотя и считается относительно безопасным и нетоксичным in vivo , проявляет несколько побочных эффектов, наиболее заметными из которых являются тромбоцитопения и гепатотоксичность. Точные биологические механизмы, посредством которых системы доставки лекарств на основе декстрана действуют на лекарственную мишень, также должны быть выяснены. [4] Системы доставки лекарств на основе декстрана имеют огромный потенциал для клинического использования при лечении различных болезненных состояний.
Ссылки
- ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxy Чен, Фанг; Хуан, Ганглианг; Хуан, Хуалианг (2020-02-15). «Подготовка и применение декстрана и его производных в качестве носителей». Международный журнал биологических макромолекул . 145 : 827– 834. doi : 10.1016/j.ijbiomac.2019.11.151. ISSN 0141-8130. PMID 31756474. S2CID 208234260.
- ^ abcdef Басан, Хасан; Гюмюшдерелиоглу, Менемше; Тевфик Орбей, М. (2007-01-01). "Характеристики высвобождения кальцитонина лосося из гидрогелей декстрана для доставки в толстую кишку". Европейский журнал фармацевтики и биофармацевтики . 65 (1): 39– 46. doi :10.1016/j.ejpb.2006.07.008. ISSN 0939-6411. PMID 16950607.
- ^ Абде Симонсен, Лене; Ховгаард, Ларс; Мортенсен, Пер Брёбех; Бронстед, Хелле (1 декабря 1995 г.). «Гидрогели декстрана для доставки лекарств в толстую кишку. V. Деградация в моделях инкубации в кишечнике человека». Европейский журнал фармацевтических наук . 3 (6): 329–337 . doi :10.1016/0928-0987(95)00023-6. ISSN 0928-0987.
- ^ ab Хуан, Шиюй; Хуан, Ганглианг (2019-07-01). «Декстраны как транспортные средства для доставки генов и лекарств». Future Medicinal Chemistry . 11 (13): 1659– 1667. doi :10.4155/fmc-2018-0586. ISSN 1756-8919. PMID 31469330. S2CID 201673842.
- ^ abcd Шаки, Хоссейн; Ганджи, Фариба; Кемпен, Пол Джозеф; Долатшахи-Пируз, Алиреза; Вашигани-Фарахани, Эбрахим (2018-04-01). «Самоорганизующиеся амфифильные декстрановые наномицеллы для доставки рапамицина». Журнал науки и технологии доставки лекарств . 44 : 333– 341. doi : 10.1016/j.jddst.2018.01.010. ISSN 1773-2247.
- ^ Yalcin, Serap (2019-09-14). «Наночастица оксида железа, покрытая декстраном, для доставки miR-29a в линию клеток рака груди». Pharmaceutical Development and Technology . 24 (8): 1032– 1037. doi : 10.1080/10837450.2019.1623252. ISSN 1083-7450. PMID 31159615. S2CID 174808904.
- ^ Джоши, Канзас; Джордж, Энн; Снигдха, С.; Джозеф, Блесси; Калариккал, Нандакумар; Потен, Лали А.; Томас, Сабу (01 декабря 2018 г.). «Новая гибридная декстрановая наносистема ядро-оболочка для доставки противовирусных препаратов». Материаловедение и инженерия: C . 93 : 864–872 . doi : 10.1016/j.msec.2018.08.015. ISSN 0928-4931. PMID 30274122. S2CID 52902011.
- ^ abc Кортези, Рита; Эспозито, Элизабетта; Ости, Мария; Менегатти, Энея; Скуарцони, Джакомо; Спенсер Дэвис, Стэнли; Наструцци, Клаудио (1 марта 1999 г.). «Желатиновые микросферы, сшитые декстраном, как система доставки лекарств». Европейский журнал фармацевтики и биофармацевтики . 47 (2): 153–160 . doi :10.1016/S0939-6411(98)00076-9. ISSN 0939-6411. ПМИД 10234540.
- ^ abc Nguyen, Hoai X.; O'Rear, Edgar A. (2017-04-03). «Модифицированные декстрановые, гепариновые микросферы с активируемым высвобождением для сердечно-сосудистой доставки терапевтических препаратов с использованием протамина в качестве стимула». Журнал микрокапсуляции . 34 (3): 299– 307. doi :10.1080/02652048.2017.1323036. ISSN 0265-2048. PMID 28436713. S2CID 20443775.
- ^ ab Zhang, Zhe; Chen, Xiaofei; Chen, Li; Yu, Shuangjiang; Cao, Yue; He, Chaoliang; Chen, Xuesi (2013-11-13). "Внутриклеточные pH-чувствительные ПЭГ-блок-ацеталированные-декстраны как эффективные платформы доставки лекарств". ACS Applied Materials & Interfaces . 5 (21): 10760– 10766. doi :10.1021/am402840f. ISSN 1944-8244. PMID 24090231.
