Декарбамоилсакситоксин
Декарбамоилсакситоксин
Строение скелета
Структура dcSTX
Шаростержневая модель
Модель dcSTX с шаром и палкой
Модель заполнения пространства
Молекула, заполняющая пространство dcSTX
Имена
Название ИЮПАК
(3aS,4R,10aS)-2,6-диамино-4-(гидроксиметил)-3a,4,8,9-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-c]пурин-10,10-диол
Идентификаторы
  • 58911-04-9 проверятьИ
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
ChemSpider
  • 19975972
КЕГГ
  • C20021
CID PubChem
  • 24941628
УНИИ
  • EC89AU638S проверятьИ
  • DTXSID70207660
  • ИнЧИ=1S/C9H16N6O3/c10-6-13-5-4(3-16)12-7(11)15-2-1-8(17,18)9(5, 15)14-6/h4-5,16-18H,1-3H2,(H2,11,12)(H3,10,13,14)/t4-,5-,9-/м0/с1
    Ключ: VRRIYZJUSNMZMP-PJPYAQQDSA-N
  • NC1=N[C@H]2[C@H](CO)N=C(N)N3CCC(O)(O)[C@]23N1
Характеристики
С9Н16Н6О3​​​​​​​
Молярная масса256,26 г/моль
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
Химическое соединение

Декарбамоилсакситоксин , сокращенно dcSTX, является нейротоксином , который естественным образом вырабатывается динофлагеллятами . DcSTX является одним из многочисленных аналогов сакситоксина (STX).

Рисунок 1: структура сакситоксина с пронумерованными атомами углерода. Декарбамоилсакситоксин является одним из производных сакситоксина, который имеет только группу CH2OH на углероде 1. Также добавлена ​​двойная связь между углеродом 2 и 3.

Сакситоксин — это трициклическое алкалоидное соединение, имеющее несколько структурно родственных нейротоксинов. Одним из таких родственных нейротоксинов является неосакситоксин (NSTX), в котором азот в позиции 2 связан не с водородом, а с гидроксильной группой. Другим токсичным аналогом сакситоксина является гониаутотоксин (GTX). Разница между GTX и STX заключается в том, что на углероде в позиции 11 связан гидросульфат.

Из dcSTX, NSTX и GTX, dcSTX — это тот, который больше всего отличается от сакситоксина. В dcSTX есть двойная связь между атомами углерода 2 и 3, тогда как в STX есть одинарная связь. Это также приводит к тому, что двойной N с углеродом номер 3 в STX является одинарным связанным NH 2 в dcSTX. Другое различие между декарбамоилсакситоксином и сакситоксином заключается в том, что амино-карбонил-окси-метильная группа в положении 1 в STX является только группой CH 2 OH в dcSTX.

Несмотря на то, что между всеми сакситоксин-родственными соединениями есть небольшие различия, все эти сакситоксины являются нейротоксинами, которые влияют на натриевые каналы. При контакте с одним из сакситоксинов он может вызвать тяжелое заболевание, известное как паралитическое отравление моллюсками (PSP).

Источник в природе

Употребление в пищу моллюсков, в том числе мидий, моллюсков, улиток и гребешков, может привести к многочисленным заболеваниям. Одной из них является сенсорный и двигательный паралич, известный как паралитическое отравление моллюсками (PSP), которое возникает из-за приема сакситоксина и его производных, таких как декарбамоилсакситоксин. [1] Моллюски могут концентрировать динофлагеллят, известный как Gonyaulax tamarensis , который вырабатывает сакситоксин. [1] Известно, что мидии фильтруют до 20 литров воды в день, поэтому они с большой вероятностью переносят токсин, когда окружающая вода загрязнена. [2] Этот динофлагеллят не влияет на моллюсков, но когда организм ест оболочки гребешка, он рискует отравиться. [1] Некоторые виды, такие как моллюск Littleneck , обладают ферментом , который превращает сакситоксин в декарбамоилсакситоксин, [3] что, как сообщается, снижает токсичность присутствующих сакситоксинов для человека. [4]

Структура и синтез

Структура и свойства

Синонимы декарбамоилсакситоксина: dcSTX-сакситоксин, декарбамоилсакситоксин, декарбамилсакситоксин.

Синтез

Декарбамоилсакситоцин, как и сакситоксин, является очень гигроскопичным твердым веществом. Поскольку сакситоксины и их производные в основном производятся динофлагеллятами Gonyaulax tamarensis , долгое время точный путь синтеза был неизвестен. Сакситоксин был первым паралитическим токсином моллюсков, для которого был описан полный синтез. Это было сделано Киши и его исследовательской группой в 1977 году. [5] [6] В 1991 году им удалось также описать синтез декарбамоилсакситоксина. [7]

Метаболизм

Декарбамоилсакситоксин попадает в организм через рот. Там он может всасываться через слизистую оболочку , а затем через тонкий кишечник. [8] После всасывания токсин распределяется через воду организма. [8] Он удаляется почками и выводится с мочой. [9]

Точная биотрансформация декарбамоилсакситоксина пока неизвестна. В 2004 году исследование [10] на людях, умерших от паралитического отравления моллюсками, сообщило об обнаружении окисления сакситоксина в неосакситоксин.

В более позднем исследовании [9] на образцах печени человека был предложен метаболический путь для сакситоксина, который показан на рисунке 2. [ требуется обновление ] Они обнаружили, что сакситоксин может быть преобразован в неосакситоксин в организме человека, что гармонизирует более ранние исследования. Однако неосакситоксин будет далее преобразован либо в состояние связывания сахара, либо в GTX4/GTX1, пару эпимеров гониаутотоксина. [9] Эти эпимеры также могут быть преобразованы в состояние связывания сахара. Кроме того, может быть образовано состояние сакситоксина, связанное с сахаром. Как показывает это исследование, реакция конъюгации фазы II является очень распространенной реакцией глюкуронирования. Благодаря этому вещество становится более гидрофильным, что делает его более легко выводимым.

Несмотря на то, что это исследование было проведено исключительно на сакситоксине, весьма вероятно, что метаболический путь декарбамоилсакситоксина будет таким же, поскольку основным структурным различием между ними является показанный заместитель OONH 2 , обозначенный желтым кругом на рисунке [ нужно обновление ] , который является гидроксильным заместителем в декарбамоилсакситоксине. Эта группа не затронута в предлагаемом метаболизме и, скорее всего, не нарушит показанный механизм.

Механизмы действия

Декарбамоилсакситоксин — известный нейротоксин, механизм действия которого основан на механизме действия сакситоксина. Оба они связываются с натриевыми каналами, как показано на рисунке 3 [11] [ требуется обновление ] Натриевые каналы содержат отрицательные остатки в верхней части своих пор. [12] Эти отрицательно заряженные остатки являются частью фильтра для натрия. Декарбамоилсакситоксин содержит две гуанидиновые подструктуры, которые могут легко протонироваться. Протонирование гуанидиновых подструктур приводит к положительному заряду на декарбамоилсакситоксине, и из-за этого положительного заряда декарбамоилсакситоксин может связываться с натриевыми каналами. Это связывание с натриевыми каналами предотвращает прохождение натрия через канал. Поскольку проход натрия заблокирован, канал не может выполнять свою функцию, и будет невозможно генерировать потенциал действия в клетке с заблокированными натриевыми каналами. Было проведено исследование, в котором натриевые каналы в основном являются мишенью нейротоксина. [8] Это исследование показало, что нервно-мышечная передача в двигательном аксоне и мышечной мембране является целевым объектом, тогда как концевая пластинка остается незатронутой. Оно также показало, что атриовентрикулярный узел является основной целью внутри сердца. Последствия декарбамоилсакситоксина - паралич и смерть. Тесты in vitro объявили декарбамоилсакситоксин более токсичным, чем сакситоксин. [13] Неясно, почему это так; можно предположить, что это вызвано спиртовой группой, которая присутствует на декарбамоилсакситоксине вместо амидной группы на сакситоксине. Однако можно сделать точный вывод, что декарбамоилсакситоксин преобразуется в другие соединения в организме или испытывает трудности с достижением натриевых каналов. Тесты in vivo объявили декарбамоилсакситоксин вдвое менее токсичным, чем сакситоксин. [14]

Болезни и отравления

Токсикология

В прибрежных водах, в основном в умеренных и субтропических регионах, цветение динофлагеллят может происходить, когда условия для роста и агрегации оптимальны. [2] Они вызывают так называемые «красные приливы» или «красные воды», а концентрация токсинов может представлять большой риск как для морской жизни, так и для людей. [2] Однако даже когда вода чистая, моллюски могут содержать токсины, которые не разрушаются при нагревании или замораживании. [15] В случае красного прилива мидия может содержать до 180 г токсина. [2] Для человека доза всего в 1 мг сакситоксина может быть смертельной. [9] Во всем мире предел для токсинов в моллюсках, которые вызывают паралитическое отравление моллюсками, установлен на уровне 80 мкг на 100 г мяса. [10]

Болезнь у людей

Обычно в течение нескольких минут после приема отравленного моллюска отмечается паранестезия ротовой области и кончиков пальцев. [1] [16] Постепенно это переходит на шею, руки, ноги и пальцы ног вместе с общей мышечной дискоординацией. [1] Пациенты могут начать чувствовать онемение, из-за чего им трудно совершать произвольные движения. [16] Также могут возникнуть такие симптомы, как головокружение, слабость и бессвязность. На заключительной стадии отравления возникают дыхательная недостаточность и полный мышечный паралич, обычно через 2–12 часов после приема. [1]

Симптомы иногда трудно интерпретировать, поскольку они также связаны с опьянением. [2] Алкоголь может усилить тяжесть симптомов. [1]

Уход

Противоядия от паралитического отравления моллюсками не существует. Однако при надлежащем медицинском уходе большинство пациентов выживают. Самое важное в лечении — это помощь пациенту с вентиляцией легких. [1] Также щелочные и содержащие натрий жидкости могут использоваться для блокирования воздействия паралитических токсинов моллюсков на нервную проводимость. [1]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdefghi Acres, J (1978). «Паралитическое отравление моллюсками». CMAJ . 119 (10): 1195–1197 . PMC  1818532. PMID  570450 .
  2. ^ abcde Отдел общественного здравоохранения Аляски: Профилактика и содействие защите. «Информационный листок о паралитическом отравлении моллюсками». Доступно 12 марта 2017 г.
  3. ^ Салливан, Джон Дж.; Иваока, Уэйн Т.; Листон, Джон (1983). «Ферментативная трансформация токсинов PSP в моллюске-белошейке ( Protothaca staminea )». Biochemical and Biophysical Research Communications . 114 (2): 465– 472. doi :10.1016/0006-291X(83)90803-3. PMID  6882435.
  4. ^ Дидс, Джонатан Р.; Ландсберг, Ян Х.; Этеридж, Стейси М.; Питчер, Грант К.; Лонган, Сара Уотт (2008). «Нетрадиционные векторы паралитического отравления моллюсками». Marine Drugs . 6 (2): 308–348 . doi : 10.3390/md6020308 . PMC 2525492 . PMID  18728730. 
  5. ^ Ивамото, О; Акимото, Т; Нагасава, К. (2012). «Синтез сакситоксинов». Чистая и прикладная химия . 84 (6): 1445–1453 . doi : 10.1351/pac-con-11-09-10 . S2CID  98176615.
  6. ^ Танино, Х.; Наката, Т.; Канеко, Т. (1977). «Стереоспецифический полный синтез dl-сакситоксина». Журнал Американского химического общества . 99 (8): 2818– 2819. Bibcode : 1977JAChS..99.2818T. doi : 10.1021/ja00450a079. PMID  850038.
  7. ^ Yong Hong, C; Kishi, Y (1992). «Энантиоселективный полный синтез (-)-декарбамоилсакситоксина». Журнал Американского химического общества . 114 (18): 7001– 7006. Bibcode : 1992JAChS.114.7001H. doi : 10.1021/ja00044a008.
  8. ^ abc Halstead, BW; Schantz, EJ (1984). «Паралитическое отравление моллюсками». Швейцария: Всемирная организация здравоохранения, Женева (79): 1–59 . PMID  6610258.
  9. ^ abcd Гарсия, C.; Баррига, A.; Диас, JC (2010). «Путь метаболизма и детоксикации паралитических токсинов моллюсков у людей». Toxicon . 55 (1): 135– 144. Bibcode :2010Txcn...55..135G. doi :10.1016/j.toxicon.2009.07.018. hdl : 10533/141436 . PMID  19632259.
  10. ^ ab Garcia, C.; Bravo, MC; Lagos, M. (2004). «Паралитическое отравление моллюсками: посмертный анализ образцов тканей и жидкостей организма жертв во фьордах Патагонии». Toxicon . 43 (2): 149– 158. Bibcode :2004Txcn...43..149G. doi :10.1016/j.toxicon.2003.11.018. hdl : 10533/175125 . PMID  15019474.
  11. ^ "Сакситоксин". Equatox . 2010. Получено 15 марта 2017 г.
  12. ^ Марбан, Э.; Ямагиши, Т.; Томаселли, ГФ (1998). «Структура и функция потенциалзависимых натриевых каналов». Журнал физиологии . 508 (3): 647– 657. doi :10.1111/j.1469-7793.1998.647bp.x. PMC 2230911. PMID  9518722 . 
  13. ^ Перес, С.; Вейл, К.; Ботана, А.М. (2011). «Определение эквивалентных факторов токсичности для паралитических токсинов моллюсков с помощью электрофизиологических измерений в культивируемых нейронах». Химические исследования в токсикологии . 24 (7): 1153– 1157. doi :10.1021/tx200173d. PMID  21619049.
  14. ^ Suzuki, H.; Machii, K. (2014). «Сравнение токсичности сакситоксина и декарбамоилсакситоксина в биоанализе мышей на наличие паралитических токсинов, вызывающих отравление моллюсками». Журнал ветеринарной медицинской науки . 76 (11): 1523– 1525. doi : 10.1292/jvms.14-0211 . PMC 4272987. PMID  25213205 . 
  15. ^ Shin, C.; Jang, H.; Jo, H. (2017). «Разработка и валидация точного и чувствительного метода LC-ESI-MS/MS для одновременного определения паралитических токсинов, вызывающих отравление моллюсками, у моллюсков и оболочников». Food Control . 77 : 171– 178. doi :10.1016/j.foodcont.2017.02.034.
  16. ^ ab Popkiss, MEE; Horstman, DA; Harpur, D. (1979). «Паралитическое отравление моллюсками». SA Medical Journal . 55 (25): 1017–1023 .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Декарбамоилсакситоксин&oldid=1264638148"