Дэвид М. Хольцман
Медицинский исследователь
Дэвид М. Хольцман
Рожденный31 июля 1961 г.
Сент-Луис, Миссури, США
Альма-матерСеверо-Западный университет
Калифорнийский университет, Сан-Франциско
ИзвестныйМеханизмы, лежащие в основе нейродегенерации, включая роль апоЕ, бета-амилоида, тау и TREM2 в патогенезе болезни Альцгеймера
НаградыПремия имени Пола Бисона за заслуги перед врачебным факультетом, премия Потамкина за исследования болезни Альцгеймера, премия MetLife за исследования болезни Альцгеймера, избранный член AAAS, член Национальной медицинской академии
Научная карьера
ПоляНейробиология
УчрежденияМедицинская школа Вашингтонского университета

Дэвид М. Хольцман — американский врач-ученый, известный своей работой по исследованию биологических механизмов, лежащих в основе нейродегенерации , с акцентом на болезнь Альцгеймера . Хольцман — бывший заведующий кафедрой неврологии, научный директор Центра неврологических расстройств Hope и заместитель директора Научно-исследовательского центра болезни Альцгеймера Knight в Медицинской школе Вашингтонского университета в Сент-Луисе, штат Миссури . Лаборатория Хольцмана известна изучением того, как apoE4 способствует болезни Альцгеймера, а также того, как сон модулирует бета-амилоид в мозге. Его работа также изучала вклад микроглии в патологию болезни Альцгеймера.

Ранняя жизнь и образование

Хольцман родился в Сент-Луисе, штат Миссури . [1] Хольцман получил шестилетнюю комбинированную степень бакалавра и медицинскую степень в Северо-Западном университете в Эванстоне, штат Иллинойс . Он получил степень бакалавра наук в области медицинского образования в 1983 году и медицинскую степень в 1985 году. [1]

После получения степени доктора медицины Хольцман с 1985 по 1989 год проходил резидентуру по неврологии в Калифорнийском университете в Сан-Франциско (UCSF). [2] После окончания резидентуры он завершил постдокторское исследование под руководством Уильяма К. Мобли в UCSF с 1989 по 1994 год. [2] Его постдокторское исследование было сосредоточено на разработке мышиных моделей неонатального инсульта и нейродегенерации, а также на выяснении роли нейротрофинов в регуляции нейронной активности. [3] [4]

Карьера и исследования

В 1994 году Хольцман стал доцентом в Университете Вашингтона в Сент-Луисе. К 2002 году Хольцман был повышен до доцента неврологии, а к 2003 году он был повышен до полного профессора на кафедрах неврологии и биологии развития в Университете Вашингтона. [5] В 2003 году он также стал председателем кафедры неврологии, а в 2015 году он стал научным директором Центра неврологических расстройств Hope. [5]

В настоящее время Хольцман является профессором неврологии, научным руководителем Центра неврологических расстройств Hope и директором Научно-исследовательского центра болезни Альцгеймера Knight в Медицинской школе Вашингтонского университета. Он ушел с должности председателя кафедры в 2021 году. [6]   Лаборатория Хольцмана занимается изучением биологических механизмов, лежащих в основе нейродегенерации. [7] Работа Хольцмана изучала механизмы, посредством которых метаболизм апоЕ, бета-амилоида и тау участвует в нейродегенерации в контексте болезни Альцгеймера. [7] Хольцман также является соучредителем C2N Diagnostics, LLC. Хольцман и его бывший стажер Рэндалл Бейтман разработали C2N Diagnostics в 2007 году с целью повышения понимания молекулярных механизмов, лежащих в основе неврологических заболеваний, посредством измерений концентрации и метаболизма биомолекул, полученных из ЦНС. [8] [9]

Аполипопротеин Е и болезнь Альцгеймера

Хольцман и его лаборатория изучили роль апоЕ в патогенезе болезни Альцгеймера. [10] Оба аллеля ε4 и ε2 APOE увеличивают риск развития болезни Альцгеймера, с приблизительно 12-кратным риском болезни Альцгеймера для тех, у кого есть две копии аллеля ε4. [7] Лаборатория Хольцмана показала, что апоЕ способствует восприимчивости и патогенезу болезни Альцгеймера путем модуляции клиренса и агрегации Aβ. В частности, они обнаружили, что различные изоформы апоЕ оказывают различное влияние на клиренс растворимого Aβ. [11]

Иммунотерапевтические подходы к лечению болезни Альцгеймера

В 2001 году Хольцман и его команда опубликовали статью, показывающую, что введение анти-Aβ антитела (m266) мышам изменяет равновесие Aβ в ЦНС и плазме крови, что приводит к увеличению секвестрации Aβ в плазме, что снижает нагрузку Aβ на мозг. [12] Это антитело, m266, было лицензировано Eli Lilly и гуманизировано. Используя гуманизированное анти-Aβ антитело, Solanezumab , Eli Lilly начала серию клинических испытаний, чтобы выявить терапевтический потенциал анти-Aβ иммунотерапии у людей с AD. Результаты этих испытаний оказались разочаровывающими. Лечение Solanezunmab не достигло первичной конечной точки клинических испытаний при легкой форме AD, однако клиническое испытание, известное как A4 при «пресимптоматической» AD, все еще продолжается. [13] Лаборатория Хольцмана также сосредоточилась на иммунотерапевтических подходах к лечению болезни Альцгеймера против тау-белка, и этот подход в настоящее время находится на II фазе клинических испытаний после лицензирования антитела к тау-белку, разработанного его лабораторией совместно с AbbVie . [14]

Амилоид и синаптическая активность

Наряду с другими группами, Хольцман и его команда смогли распознать, что синаптическая активность влияет на уровни Aβ в мозге. [15] Они также обнаружили, что отложение Aβ зависит от области мозга, в частности, коррелируя с областями, вовлеченными в сеть режима по умолчанию . Эти результаты показывают, что повышенные метаболические потребности и уровни активности приводят к более высоким нагрузкам растворимого Aβ в этих областях мозга, вовлеченных в сеть режима по умолчанию. [16]

Сон и болезнь Альцгеймера

Лаборатория Хольцмана достигла важных успехов в нашем понимании того, как циклы сна влияют на концентрацию Aβ в интерстициальной жидкости мозга и спинномозговой жидкости . Они обнаружили, что Aβ и тау выше во время бодрствования и ниже во время сна, и что эти различия в динамике Aβ и тау обусловлены различиями в синаптической активности и сигнализацией орексина. [17] [18] После этой работы Хольцман и его команда обнаружили, что после того, как Aβ откладывается, это приводит к нарушениям сна и дальнейшей агрегации Aβ в положительной обратной связи, способствующей усилению патологии. [17] Они также обнаружили, что циклы сна участвуют в высвобождении внеклеточного тау и что меньшее количество сна NREM связано с усилением патологии тау. [19]

Награды и почести

Избранные публикации

  • Holth JK, Fritschi SK, Wang C, Pedersen NP, Cirrito JR, Mahan TE, Finn MB, Manis M, Geerling JC, Fuller PM, Lucey BP, Holtzman DM . Цикл сна-бодрствования регулирует тау в интерстициальной жидкости мозга у мышей и тау в спинномозговой жидкости у людей. Science. 2019 Feb 22;363(6429):880-884. [18]
  • Leyns CEG, Gratuze M, Narasimhan S, Jain N, Koscal LJ, Jiang H, Manis M, Colonna M, Lee VMY, Ulrich JD, Holtzman DM . Функция TREM2 препятствует засеву тау в невритических бляшках. Nat Neurosci. 2019 авг.;22(8):1217-1222. doi: 10.1038/s41593-019-0433-0. PMCID:PMC6660358 [26]
  • Ляо Ф, Ли А, Сюн М, Бьен-Ли Н, Цзян Х, Чжан Й, Финн МБ, Хойл Р, Кейзер Дж, Лефтон КБ, Робинсон Г.О., Серрано Дж.Р., Сильверман А.П., Го Дж.Л., Гетц Дж., Хенне К., Лейнс CE, Галлардо Дж., Ульрих Дж.Д., Салливан П.М., Лернер Э.П., Худри Э., Суини З.К., Деннис М.С., Хайман Б.Т., Уоттс Р.Дж., Хольцман Д.М. (2018)Нацеливание нелипидированного агрегированного апоЕ на антитела ингибирует накопление амилоида. Джей Клин Инвест. 209(12):2149-56. PMCID: PMC3501350
  • Yanamandra K, Kfoury N, Jiang H, Mahan TE, Ma S, Maloney SE, Wozniak DF, Marc, Diamond MI, Holtzman DM . Антитела против тау, которые блокируют засев агрегатов тау in vitro, заметно уменьшают патологию и улучшают когнитивные функции in vivo. Neuron 2013 16 октября;80(2):402-14. PMCID: PMC3924573 [27]
  • Кан Дж.Э., Лим М.М., Бейтман Р.Дж., Ли Дж.Дж., Смит Л.П., Чиррито Дж.Р., Фуджики Н., Нишино С., Хольцман Д.М. (2009)Динамика β-амилоида регулируется орексином и циклом сна-бодрствования. Наука. 326:1005-1008. PMCID:PMC2789838 [28]

Ссылки

  1. ^ ab "Избранный исследователь: Дэвид Майкл Хольцман, доктор медицины" Cure Alzheimer's Fund . 2015-11-25 . Получено 2020-12-30 .
  2. ^ abc "195: Доктор Дэвид Хольцман: Распутывание механизмов и тайн болезни Альцгеймера". People Behind the Science Podcast . 2014-12-19 . Получено 2020-12-30 .
  3. ^ Хольцман, Д.М.; Ли, И.В.; ДеАрмонд, С.Дж.; МакКинли, М.П.; Гейдж, Ф.Х.; Эпштейн, К.Дж.; Мобли, В.К. (1992-02-15). «Мышиная модель нейродегенерации: атрофия базальных холинергических нейронов переднего мозга при трансплантациях с трисомией 16». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (4): 1383– 1387. Bibcode : 1992PNAS...89.1383H. doi : 10.1073/pnas.89.4.1383 . ISSN  0027-8424. PMC 48455. PMID 1741393  . 
  4. ^ Хольцман, Д.М.; Ли, И.; Парада, Л.Ф.; Кинсман, С.; Чен, К.К.; Валлетта, Дж.С.; Чжоу, Дж.; Лонг, Дж.Б.; Мобли, WC (сентябрь 1992 г.). "мРНК p140trk маркирует нейроны переднего мозга, реагирующие на NGF: доказательства того, что экспрессия гена trk индуцируется NGF". Neuron . 9 (3): 465– 478. doi :10.1016/0896-6273(92)90184-f. ISSN  0896-6273. PMID  1524827. S2CID  25740693.
  5. ^ ab "Scientific Advisors". C2N Diagnostics . Архивировано из оригинала 2021-03-02 . Получено 2020-12-30 .
  6. ^ "Charles F. and Joanne Knight ADRC at Washington University". knightadrc.wustl.edu . Получено 2020-12-30 .
  7. ^ abc "О лаборатории". neuro.wustl.edu . Получено 2020-12-30 .
  8. ^ "Наша компания". C2N Diagnostics . Архивировано из оригинала 2020-06-13 . Получено 2020-12-30 .
  9. ^ Ши, Ян; Ямада, Каору; Лидделоу, Шейн Энтони; Смит, Скотт Т.; Чжао, Линчжи; Ло, Вэньцзе; Цай, Ричард М.; Спина, Сальваторе; Гринберг, Леа Т.; Рохас, Хулио К.; Галлардо, Гилберт (28 сентября 2017 г.). «ApoE4 заметно обостряет тау-опосредованную нейродегенерацию в мышиной модели тауопатии». Nature . 549 (7673): 523– 527. Bibcode :2017Natur.549..523S. doi :10.1038/nature24016. hdl :10161/15694. ISSN  1476-4687. PMC 5641217 . PMID  28959956. 
  10. ^ "David Holtzman, MD | ANA 2019". 2019.myana.org . Архивировано из оригинала 2021-01-17 . Получено 2020-12-30 .
  11. ^ Ким, Джунгсу; Кастеллано, Джозеф М.; Цзян, Хонг; Басак, Джейкоб М.; Парсаданян, Майя; Фам, Ви; Мейсон, Стефани М.; Пол, Стивен М.; Хольцман, Дэвид М. (10.12.2009). «Повышенная экспрессия рецептора липопротеинов низкой плотности в мозге ингибирует отложение амилоида и увеличивает внеклеточный клиренс А бета». Neuron . 64 (5): 632– 644. doi :10.1016/j.neuron.2009.11.013. ISSN  1097-4199. PMC 2787195 . PMID  20005821. 
  12. ^ DeMattos, Ronald B.; Bales, Kelly R.; Cummins, David J.; Dodart, Jean-Cosme; Paul, Steven M.; Holtzman, David M. (2001-07-17). «Периферическое анти-Aβ антитело изменяет клиренс Aβ в ЦНС и плазме и снижает нагрузку Aβ на мозг в мышиной модели болезни Альцгеймера». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (15): 8850– 8855. Bibcode : 2001PNAS...98.8850D. doi : 10.1073/pnas.151261398 . ISSN  0027-8424. PMC 37524. PMID 11438712  . 
  13. ^ "Клиническое исследование соланезумаба для пожилых людей, которые могут быть подвержены риску потери памяти - Полный текстовый просмотр - ClinicalTrials.gov". clinicaltrials.gov . Получено 2020-12-30 .
  14. ^ Тан, Виктория. "ABBV-8E12 - Новости болезни Альцгеймера сегодня" . Получено 30.12.2020 .
  15. ^ Cirrito, John R.; Yamada, Kelvin A.; Finn, Mary Beth; Sloviter, Robert S.; Bales, Kelly R.; May, Patrick C.; Schoepp, Darryle D.; Paul, Steven M.; Mennerick, Steven; Holtzman, David M. (2005-12-22). "Синаптическая активность регулирует уровни бета-амилоида в интерстициальной жидкости in vivo". Neuron . 48 (6): 913– 922. doi : 10.1016/j.neuron.2005.10.028 . ISSN  0896-6273. PMID  16364896. S2CID  117506.
  16. ^ Беро, Адам В.; Ян, Пин; Ро, Джи Хун; Чиррито, Джон Р.; Стюарт, Флой Р.; Рэйхл, Маркус Э.; Ли, Джин-Му; Хольцман, Дэвид М. (июнь 2011 г.). «Нейрональная активность регулирует региональную уязвимость к отложению β-амилоида». Природная неврология . 14 (6): 750–756 . doi : 10.1038/nn.2801. ISSN  1546-1726. ПМК 3102784 . ПМИД  21532579. 
  17. ^ ab Kang, Jae-Eun; Lim, Miranda M.; Bateman, Randall J.; Lee, James J.; Smyth, Liam P.; Cirrito, John R.; Fujiki, Nobuhiro; Nishino, Seiji; Holtzman, David M. (13.11.2009). «Динамика бета-амилоида регулируется орексином и циклом сна и бодрствования». Science . 326 (5955): 1005– 1007. Bibcode :2009Sci...326.1005K. doi :10.1126/science.1180962. ISSN  1095-9203. PMC 2789838 . PMID  19779148. 
  18. ^ ab Holth, Jerrah K.; Fritschi, Sarah K.; Wang, Chanung; Pedersen, Nigel P.; Cirrito, John R.; Mahan, Thomas E.; Finn, Mary Beth; Manis, Melissa; Geerling, Joel C.; Fuller, Patrick M.; Lucey, Brendan P. (22 февраля 2019 г.). «Цикл сна-бодрствования регулирует тау в интерстициальной жидкости мозга у мышей и тау в спинномозговой жидкости у людей». Science . 363 (6429): 880– 884. Bibcode :2019Sci...363..880H. doi :10.1126/science.aav2546. ISSN  1095-9203. PMC 6410369 . PMID  30679382. 
  19. ^ "Новые исследования показывают, как сон может предотвратить болезнь Альцгеймера". Time . Получено 2020-12-30 .
  20. ^ cspcs.sanford.duke.edu/ . 1994 https://cspcs.sanford.duke.edu/sites/default/files/descriptive/aging_research_program.pdf. Архивировано (PDF) из оригинала 2011-08-09 . Получено 30 декабря 2020 . {{cite web}}: Отсутствует или пусто |title=( помощь )
  21. ^ "Хольцман назначен профессором неврологии имени Хагемана" (PDF) . adrcpress.wustl.edu/ . 2001 . Получено 30 декабря 2020 .[ постоянная мертвая ссылка ‍ ]
  22. ^ ab "David M. Holtzman, MD". www.cecentral.com . Получено 2020-12-30 .
  23. ^ "Новые стипендиаты AAAS отмечены за вклад в развитие науки | Американская ассоциация содействия развитию науки". www.aaas.org . Получено 30.12.2020 .
  24. ^ "Послание президента ANA доктора Дэвида Хольцмана | Американская неврологическая ассоциация (ANA)". myana.org . Получено 2020-12-30 .
  25. ^ "43 члена Национальных академий наук, инженерии и медицины избраны в 2017 году в состав Национальной академии изобретателей". www8.nationalacademies.org . Получено 30.12.2020 .
  26. ^ Leyns, Cheryl EG; Gratuze, Maud; Narasimhan, Sneha; Jain, Nimansha; Koscal, Lauren J.; Jiang, Hong; Manis, Melissa; Colonna, Marco; Lee, Virginia MY; Ulrich, Jason D.; Holtzman, David M. (август 2019 г.). "Функция TREM2 препятствует засеву тау в невритических бляшках". Nature Neuroscience . 22 (8): 1217– 1222. doi :10.1038/s41593-019-0433-0. ISSN  1546-1726. PMC 6660358 . PMID  31235932. 
  27. ^ Янамандра, Киран; Кфури, Наджла; Цзян, Хонг; Махан, Томас Э.; Ма, Шенгмей; Малони, Сьюзан Э.; Возняк, Дэвид Ф.; Даймонд, Марк И.; Хольцман, Дэвид М. (16.10.2013). «Антитела против тау, которые блокируют засев агрегатов тау in vitro, заметно уменьшают патологию и улучшают когнитивные функции in vivo». Neuron . 80 (2): 402– 414. doi :10.1016/j.neuron.2013.07.046. ISSN  1097-4199. PMC 3924573 . PMID  24075978. 
  28. ^ Кан, Джэ-Ын; Лим, Миранда М.; Бейтман, Рэндалл Дж.; Ли, Джеймс Дж.; Смит, Лиам П.; Чиррито, Джон Р.; Фуджики, Нобухиро; Нишино, Сейджи; Хольцман, Дэвид М. (13.11.2009). «Динамика бета-амилоида регулируется орексином и циклом сна и бодрствования». Science . 326 (5955): 1005– 1007. Bibcode :2009Sci...326.1005K. doi :10.1126/science.1180962. ISSN  1095-9203. PMC 2789838 . PMID  19779148. 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Дэвид_М._Хольцман&oldid=1263014413"