Модель опасности

Модель опасности иммунной системы предполагает , что она различает компоненты, способные причинить вред, а не различает «свое» и «чужое».

Первой крупной иммунологической моделью была модель «свой/чужой», предложенная Макфарлейном Бернетом и Фрэнком Феннером в 1949 году с последующим уточнением Бернетом. ^{[1] [2]} Она предполагает, что иммунная система различает «свой», который терпим, и «чужой», который подвергается нападению и уничтожается. Согласно этой теории, главной клеткой иммунной системы является В-клетка , активируемая путем распознавания чужих структур. Более поздние исследования показали, что активация В-клеток зависит от CD4+ Т-хелперных клеток и костимулирующего сигнала от антигенпрезентирующей клетки (АПК). Поскольку АПК не являются антигенспецифичными , способными обрабатывать собственные структуры, Чарльз Джейнвэй предложил модель инфекционного не-своего в 1989 году. ^[3] Теория Джейнвэя включала активацию АПК рецепторами распознавания образов (PRR), которые распознают эволюционно консервативные патоген-ассоциированные молекулярные образцы (PAMP) как инфекционные не-свои, тогда как PRR не активируются неинфекционным своим. Однако ни одна из этих моделей недостаточна для объяснения нецитопатических вирусных инфекций, отторжения трансплантата или противоопухолевого иммунитета . ^[4]

В 1994 году Полли Матцингер сформулировала модель опасности, предположив, что иммунная система идентифицирует угрозы для инициирования иммунного ответа на основе наличия патогенов и/или сигналов тревоги от клеток, находящихся в состоянии стресса. ^{[5] [6]} При травме или стрессе ткани обычно подвергаются не-скрытым типам клеточной смерти, таким как некроз или пироптоз , высвобождая сигналы опасности, такие как ДНК , РНК , белки теплового шока (Hsps), гиалуроновая кислота , сывороточный амилоидный белок А, АТФ , мочевая кислота и цитокины , такие как интерферон-α , интерлейкин-1β и CD40L , для обнаружения дендритными клетками . ^{[4] [6] [7]} Для сравнения, неопластические опухоли не вызывают значительных иммунных ответов, поскольку контролируемый апоптоз деградирует большинство сигналов опасности, предотвращая обнаружение и уничтожение злокачественных клеток. ^[8]

Работа Матцингера подчеркивает, что ткани организма являются движущей силой иммунитета, предоставляя сигналы тревоги о месте и степени повреждения для минимизации сопутствующего ущерба. ^{[9] [10]} Адаптивная иммунная система полагается на врожденную иммунную систему , использующую свои антигенпрезентирующие клетки для активации В- и Т-лимфоцитов для специфических антител, примером чего является низкое количество дендритных клеток, приводящее к общему вариабельному иммунодефициту (ОВИН) . ^[11] Например, клетки кишечника секретируют трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) во время бактериальных инвазий для стимуляции продукции В-клетками иммуноглобулина А (IgA) . ^[12] Аналогичным образом, 30-40% Т-клеток печени являются клетками естественных киллеров Т типа I (NTK) , обеспечивающими интерлейкин 4 (IL-4) для специфического для органа ответа, побуждающего наивные CD4+ Т-клетки становиться хелперными Т-клетками типа 2, в отличие от типа 1. ^{[13] [14]}

В то время как модель опасности предполагает не-тихую гибель клеток, высвобождающую внутриклеточное содержимое и/или экспрессирующую уникальные сигнальные белки для стимуляции иммунного ответа, модель молекулярной модели, связанной с повреждением (DAMP), предполагает, что иммунная система реагирует на открытые гидрофобные области биологических молекул. В 2004 году Сын-Ён Сон и Матцингер утверждали, что поскольку повреждение клеток вызывает денатурацию и неправильное сворачивание белков, открытые гидрофобные области объединяются в комки для улучшения связывания с иммунными рецепторами. ^[15]

Рецепторы распознавания образов (PRR) представляют собой семейство поверхностных рецепторов на антигенпрезентирующих клетках, которое включает в себя толл-подобные рецепторы (TLR) , рецепторы, подобные домену олигомеризации нуклеотидов (NOD) , ^[16] рецепторы, подобные гену I, индуцируемому ретиноевой кислотой (RIG-I) ^[17] и лектин-подобные рецепторы C-типа (CLR) . ^[18] Они распознают алармины, категорию, которая включает как DAMP, так и PAMP, для обработки их антигенных областей для презентации Т-хелперным клеткам. ^[6]