Выделитель белка цитокинеза 7
| ДОК7 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | DOCK7 , EIEE23, ZIR2, Dock7, дедиктор цитокинеза 7, DEE23 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 615730; МГИ : 1914549; гомологен : 23566; GeneCards : DOCK7; OMA :DOCK7 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Белок-дедикатор цитокинеза ( Dock7 ) — это большой (~240 кДа) белок, кодируемый у человека геном DOCK7 , участвующий во внутриклеточных сигнальных сетях . [5] Он является членом подсемейства DOCK-C семейства факторов обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF) DOCK , которые функционируют как активаторы малых G-белков . Dock7 активирует изоформы малого G-белка Rac .
Открытие
Dock7 был идентифицирован как один из ряда белков, которые имеют высокое сходство последовательностей с ранее описанным белком Dock180 , архетипическим членом семейства DOCK. [6] Экспрессия Dock7 была зарегистрирована в нейронах [7] [8] и в клеточной линии HEK 293. [9]
Структура и функции
Dock7 является частью большого класса белков (GEF), которые участвуют в клеточных сигнальных событиях, активируя малые G-белки. В состоянии покоя G-белки связаны с гуанозиндифосфатом (GDP), и для их активации требуется диссоциация GDP и связывание гуанозинтрифосфата (GTP). GEF активируют G-белки, способствуя этому обмену нуклеотидов.
Dock7 и другие белки семейства DOCK отличаются от других GEF тем, что они не обладают канонической структурой тандемных доменов DH - PH , которые, как известно, вызывают обмен нуклеотидов. Вместо этого они обладают доменом DHR2 , который опосредует активацию G-белка, стабилизируя его в состоянии, свободном от нуклеотидов. [10] Они также содержат домен DHR1 , который во многих членах семейства DOCK взаимодействует с фосфолипидами . [11] Dock7 имеет самый высокий уровень сходства последовательностей с Dock6 и Dock8 , другими членами подсемейства DOCK-C. Однако специфичность домена DHR2 Dock7, по-видимому, напоминает специфичность белков подсемейства DOCK-A/B, поскольку он связывает Rac, но не Cdc42 . [7] Многие белки семейства DOCK содержат важные структурные особенности на своих N- и C-концах , однако эти области в Dock7 до сих пор плохо охарактеризованы, и такие особенности не были идентифицированы.
Регулирование деятельности Dock7
Многие члены семейства DOCK регулируются белок-белковыми взаимодействиями , опосредованными доменами на их N- и C-концах, [12] однако механизмы, посредством которых регулируется Dock7, в значительной степени неизвестны. Имеются данные о том, что продукция PtdIns(3,4,5)P 3 членами семейства фосфоинозитид 3-киназы (PI3K) важна для эффективного набора Dock7, поскольку было показано, что ингибитор PI3K LY294002 блокирует функции, зависимые от Dock7, в нейронах. [7] Это наблюдение согласуется с ролью домена DHR1 в других белках семейства DOCK. В нейронах гиппокампа Dock7 претерпевает поразительные изменения в субклеточной локализации во время прогрессивных стадий развития нейронов, что приводит к обилию этого белка в одном неврите , который затем образует аксон поляризованного нейрона. [7]
В шванновских клетках (которые генерируют изолирующий слой, известный как миелиновая оболочка , вокруг аксонов периферической нервной системы ) Dock7, по-видимому, активируется ниже по течению от рецептора нейрегулина ErbB2 , который получает сигналы от аксона, которые вызывают пролиферацию, миграцию и миелинизацию шванновских клеток. Было показано, что ErbB2 фосфорилирует тирозин Dock7 и, таким образом, способствует миграции шванновских клеток. [8]
Сигнализация ниже по течению от Dock7
Белки DOCK являются известными активаторами малых G-белков семейства Rho . Исследование Dock7 в клетках HEK 293 и нейронах гиппокампа показало, что он может связывать и стимулировать обмен нуклеотидов на изоформах подсемейства Rac Rac1 и Rac3 . [7] Эта работа предполагает, что Dock7 является ключевым медиатором процесса, который определяет, какой из множества нейритов станет аксоном. Действительно, повышенная экспрессия Dock7 индуцировала образование множественных аксонов, а РНК-интерференционный нокдаун Dock7 предотвращал образование аксонов. В клетках Шванна было показано, что Dock7 регулирует активацию Cdc42, а также Rac1, однако прямого взаимодействия между Dock7 и Cdc42 не было продемонстрировано. [8] Также сообщалось, что Dock7 взаимодействует с комплексом TSC1 - TSC2 (также известным как гамартин-туберин), нормальная функция которого нарушается у страдающих туберозным склерозом . [9] [13] Впоследствии было высказано предположение, что Dock7 может функционировать как GEF для Rheb , небольшого белка G, который функционирует ниже комплекса TSC1-TSC2. Хотя белки семейства DOCK обычно считаются GEF, специфичными для белков семейства Rho G, было показано, что Dock4 связывает и активирует Rap1 , [14] который не является членом семейства Rho. Эта очевидная неразборчивость среди белков DOCK и их мишеней в сочетании с тем фактом, что Rheb высоко экспрессируется в мозге, означает, что активность Dock7 GEF по отношению к Rheb, хотя еще и не продемонстрирована, не будет неожиданностью.
Ссылки
- ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000116641 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000028556 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ "Ген Энтреза: DOCK7, ответственный за цитокинез 7".
- ^ Коте Дж. Ф., Вуори К. (декабрь 2002 г.). «Идентификация эволюционно консервативного суперсемейства белков, связанных с DOCK180, с активностью обмена гуаниновыми нуклеотидами». J. Cell Sci . 115 (Pt 24): 4901– 13. doi : 10.1242/jcs.00219. PMID 12432077. S2CID 14669715.
- ^ abcde Watabe-Uchida M, John KA, Janas JA и др. (сентябрь 2006 г.). «Активатор Rac DOCK7 регулирует нейрональную полярность посредством локального фосфорилирования статмина/Op18». Neuron . 51 (6): 727– 39. doi : 10.1016/j.neuron.2006.07.020 . PMID 16982419. S2CID 14871329.
- ^ abc Yamauchi J, Miyamoto Y, Chan JR, Tanoue A (апрель 2008 г.). «ErbB2 напрямую активирует фактор обмена Dock7, способствуя миграции шванновских клеток». J. Cell Biol . 181 (2): 351– 65. doi :10.1083/jcb.200709033. PMC 2315680. PMID 18426980 .
- ^ ab Nellist M, Burgers PC, van den Ouweland AM, et al. (август 2005 г.). «Анализ фосфорилирования и связывающего партнера комплекса TSC1-TSC2». Biochem. Biophys. Res. Commun . 333 (3): 818– 26. doi :10.1016/j.bbrc.2005.05.175. PMID 15963462.
- ^ Коте Дж. Ф., Вуори К. (2006). "In Vitro активность обмена гуаниновыми нуклеотидами доменов DHR-2/DOCKER/CZH2". Регуляторы и эффекторы малых ГТФаз: семейство Rho . Методы в энзимологии. Т. 406. С. 41–57 . doi :10.1016/S0076-6879(06)06004-6. ISBN 9780121828110. PMID 16472648.
- ^ Коте JF, Мотояма AB, Буш JA, Вуори K (2005). «Новый и эволюционно консервативный домен связывания PtdIns(3,4,5)P3 необходим для сигнализации DOCK180». Nat. Cell Biol . 7 (8): 797– 807. doi :10.1038/ncb1280. PMC 1352170. PMID 16025104 .
- ^ Meller N, Merlot S, Guda C (ноябрь 2005 г.). «CZH-белки: новое семейство Rho-GEF». J. Cell Sci . 118 (Pt 21): 4937– 46. doi :10.1242/jcs.02671. PMID 16254241. S2CID 3075895.
- ^ Rosner M, Hanneder M, Siegel N, et al. (март 2008). «Продукты гена туберозного склероза гамартин и туберин являются многофункциональными белками с широким спектром взаимодействующих партнеров». Mutation Research . 658 (3): 234– 46. Bibcode : 2008MRRMR.658..234R. doi : 10.1016/j.mrrev.2008.01.001. PMID 18291711.
- ^ Яжник В., Полдинг К., Сорделла Р. и др. (март 2003 г.). «DOCK4, активатор ГТФазы, нарушается во время опухолеобразования». Cell . 112 (5): 673– 84. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00155-7 . PMID 12628187. S2CID 18352801.
Дальнейшее чтение
- Pinheiro EM, Gertler FB (2006). "Нервная Rac: DOCK7 регуляция образования аксонов". Neuron . 51 (6): 674– 76. doi :10.1016/j.neuron.2006.08.020. hdl : 1721.1/83491 . PMID 16982410. S2CID 17934333.
- Côté JF, Vuori K (2007). "GEF что? Dock180 и родственные белки помогают Rac поляризовать клетки новыми способами". Trends Cell Biol . 17 (8): 383–93 . doi :10.1016/j.tcb.2007.05.001. PMC 2887429. PMID 17765544 .
