Ca v 1.1, также известный как кальциевый канал, потенциал-зависимый, L-типа, альфа-1S субъединица ( CACNA1S ), представляет собой белок , который у людей кодируется геном CACNA1S . [ 5] Он также известен как CACNL1A3 и дигидропиридиновый рецептор (DHPR, названный так из-за блокирующего действия, которое DHP оказывает на него).
Ca v 1.1 — это потенциалзависимый кальциевый канал , обнаруженный в поперечных канальцах мышц. В скелетных мышцах он связан с рианодиновым рецептором RyR1 саркоплазматического ретикулума через механическую связь. Он ощущает изменение напряжения , вызванное потенциалом концевой пластинки от нервной стимуляции и распространяемое натриевыми каналами в виде потенциалов действия к Т-трубочкам. Ранее считалось, что когда мышца деполяризуется, кальциевый канал открывается, пропуская кальций и активируя RyR1, который опосредует гораздо большее высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума. Это первая часть процесса сопряжения возбуждения и сокращения , который в конечном итоге заставляет мышцу сокращаться. Вход кальция через Cav1.1 не требуется в скелетных мышцах, как в сердечной мышце; Cav1.1 претерпевает конформационное изменение, которое аллостерически активирует RyR1. [6]
Клиническое значение
При гипокалиемическом периодическом параличе (HOKPP) датчики напряжения в доменах 2 и 4 Ca v 1.1 мутируют (потеря функции), что снижает доступность канала для восприятия деполяризации, и поэтому он не может активировать рианодиновый рецептор так же эффективно. В результате мышца не может сокращаться очень хорошо, и пациент парализован. Состояние является гипокалиемическим, потому что низкая внеклеточная концентрация ионов калия заставит мышцу быстрее реполяризоваться до потенциала покоя , поэтому любая проводимость кальция, которая происходит, не может поддерживаться. Становится сложнее достичь порога, при котором мышца может сокращаться, и даже если он достигается, мышца более склонна к расслаблению. Из-за этого тяжесть будет уменьшена, если поддерживать концентрацию ионов калия. Напротив, гиперкалиемический периодический паралич относится к мутациям усиления функции в натриевых каналах, которые поддерживают деполяризацию мышц и, следовательно, усугубляются высокими концентрациями ионов калия. [7]
Европейская группа по злокачественной гипертермии принимает две мутации в гене CACNA1S в качестве диагностических для злокачественной гипертермии. [8]
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000081248 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000026407 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ ab "Ген Энтреза: кальциевый канал CACNA1S, потенциал-зависимый, L-тип, субъединица альфа 1S".
^ Proenza C, O'Brien J, Nakai J, Mukherjee S, Allen PD, Beam KG (февраль 2002 г.). «Идентификация области RyR1, которая участвует в аллостерической связи с петлей альфа(1S) (Ca(V)1.1) II-III». J. Biol. Chem . 277 (8): 6530– 5. doi : 10.1074/jbc.M106471200 . PMID 11726651.
^ Jurkat-Rott K, Lehmann-Horn F (август 2005 г.). «Мышечные каналопатии и критические точки в функциональных и генетических исследованиях». J. Clin. Invest . 115 (8): 2000– 9. doi :10.1172/JCI25525. PMC 1180551. PMID 16075040 .
^ "Европейская группа злокачественной гипертермии: мутации в RYR1". Архивировано из оригинала 21.03.2016 . Получено 14.05.2015 .
Дальнейшее чтение
Catterall WA, Perez-Reyes E, Snutch TP, Striessnig J (2005). "Международный союз фармакологии. XLVIII. Номенклатура и структурно-функциональные связи потенциалзависимых кальциевых каналов". Pharmacol. Rev. 57 ( 4): 411– 25. doi :10.1124/pr.57.4.5. PMID 16382099. S2CID 10386627.
Rotman EI, De Jongh KS, Florio V, Lai Y, Catterall WA (1992). "Специфическое фосфорилирование COOH-терминального участка на полноразмерной форме субъединицы альфа 1 кальциевого канала скелетных мышц цАМФ-зависимой протеинкиназой". J. Biol. Chem . 267 (23): 16100– 5. doi : 10.1016/S0021-9258(18)41972-2 . PMID 1322891.
Röhrkasten A, Meyer HE, Nastainczyk W, Sieber M, Hofmann F (1988). "цАМФ-зависимая протеинкиназа быстро фосфорилирует серин-687 рецептора скелетных мышц для блокаторов кальциевых каналов". J. Biol. Chem . 263 (30): 15325– 9. doi : 10.1016/S0021-9258(19)37591-X . PMID 2844809.
Tanabe T, Takeshima H, Mikami A, Flockerzi V, Takahashi H, Kangawa K, Kojima M, Matsuo H, Hirose T, Numa S (1987). «Первичная структура рецептора блокаторов кальциевых каналов скелетных мышц». Nature . 328 (6128): 313– 8. Bibcode :1987Natur.328..313T. doi :10.1038/328313a0. PMID 3037387. S2CID 4325355.
Hogan K, Powers PA, Gregg RG (1994). «Клонирование альфа-1-субъединицы человеческого скелетного мышечного дигидропиридин-чувствительного кальциевого канала L-типа (CACNL1A3)». Genomics . 24 (3): 608– 9. doi :10.1006/geno.1994.1677. PMID 7713519.
Elbaz A, Vale-Santos J, Jurkat-Rott K, Lapie P, Ophoff RA, Bady B, Links TP, Piussan C, Vila A, Monnier N (1995). «Гипокалиемический периодический паралич и дигидропиридиновый рецептор (CACNL1A3): корреляции генотипа/фенотипа для двух преобладающих мутаций и доказательства отсутствия эффекта основателя в 16 семьях европеоидной расы». Am. J. Hum. Genet . 56 (2): 374–80 . PMC 1801148 . PMID 7847370.
Бурман Р.Х., Офофф Р.А., Линкс Т.П., ван Эйк Р., Сандкуйл Л.А., Эльбаз А., Вале-Сантос Дж.Э., Винтцен А.Р., ван Дойтеком Дж.К., Айлс Д.Э. (1995). «Мутация гена альфа-1-субъединицы рецептора DHP (CACLN1A3) в голландской семье с гипокалиемическим периодическим параличом». Дж. Мед. Жене . 32 (1): 44–7 . doi :10.1136/jmg.32.1.44. ПМК 1050178 . ПМИД 7897626.
Gregg RG, Couch F, Hogan K, Powers PA (1993). «Присвоение гена человека для альфа-1-субъединицы скелетно-мышечного DHP-чувствительного Ca2+-канала (CACNL1A3) хромосоме 1q31-q32». Genomics . 15 (1): 107– 12. doi :10.1006/geno.1993.1017. PMID 7916735.
Ptácek LJ, Tawil R, Griggs RC, Engel AG, Layzer RB, Kwieciński H, McManis PG, Santiago L, Moore M, Fouad G (1994). "Мутации дигидропиридиновых рецепторов вызывают гипокалиемический периодический паралич". Cell . 77 (6): 863– 8. doi :10.1016/0092-8674(94)90135-X. PMID 8004673. S2CID 13538157.
Drouet B, Garcia L, Simon-Chazottes D, Mattei MG, Guénet JL, Schwartz A, Varadi G, Pinçon-Raymond M (1993). «Ген, кодирующий субъединицу альфа 1 скелетного дигидропиридинового рецептора (Cchl1a3 = mdg), отображается на мышиной хромосоме 1 и человеческой 1q32». Mamm. Genome . 4 (9): 499– 503. doi :10.1007/BF00364784. PMID 8118099. S2CID 1386074.
Ильс Д.Е., Сегерс Б., Олде Вегуис Д., Суйкербейк Р., Микала Г., Шварц А., Виринга Б. (1994). «Уточненная локализация альфа-1-субъединицы потенциалзависимого кальциевого канала L-типа скелетных мышц (CACNL1A3) на хромосоме человека 1q32 путем гибридизации in situ». Геномика . 19 (3): 561–3 . doi :10.1006/geno.1994.1106. ПМИД 8188298.
O'Brien RO, Taske NL, Hansbro PM, Matthaei KI, Hogan SP, Denborough MA, Foster PS (1995). «Исключение дефектов в специфических для скелетных мышц регионах субъединицы DHPR альфа 1 как частых причин злокачественной гипертермии». J. Med. Genet . 32 (11): 913– 4. doi :10.1136/jmg.32.11.913. PMC 1051750. PMID 8592342 .
Hogan K, Gregg RG, Powers PA (1996). «Структура гена, кодирующего альфа-1-субъединицу скелетных мышц человека дигидропиридин-чувствительного кальциевого канала L-типа (CACNL1A3)». Genomics . 31 (3): 392– 4. doi :10.1006/geno.1996.0066. PMID 8838325.
Robinson RL, Monnier N, Wolz W, Jung M, Reis A, Nuernberg G, Curran JL, Monsieurs K, Stieglitz P, Heytens L, Fricker R, van Broeckhoven C, Deufel T, Hopkins PM, Lunardi J, Mueller CR (1997). "Поиск локусов восприимчивости по всему геному в трех европейских родословных злокачественной гипертермии". Hum. Mol. Genet . 6 (6): 953– 61. doi : 10.1093/hmg/6.6.953 . PMID 9175745.
Monnier N, Procaccio V, Stieglitz P, Lunardi J (1997). «Восприимчивость к злокачественной гипертермии связана с мутацией альфа-1-субъединицы человеческого дигидропиридин-чувствительного L-типа потенциал-зависимого кальциевого канала рецептора в скелетных мышцах». Am. J. Hum. Genet . 60 (6): 1316– 25. doi :10.1086/515454. PMC 1716149 . PMID 9199552.
Meyers MB, Puri TS, Chien AJ, Gao T, Hsu PH, Hosey MM, Fishman GI (1998). "Сорцин ассоциируется с порообразующей субъединицей потенциал-зависимых каналов L-типа Ca2+". J. Biol. Chem . 273 (30): 18930– 5. doi : 10.1074/jbc.273.30.18930 . PMID 9668070.
Morrill JA, Brown RH, Cannon SC (1998). «Управление кальциевым каналом L-типа в скелетных миотрубках человека: дефект активации, вызванный мутацией R528H, вызывающей гипокалиемический периодический паралич». J. Neurosci . 18 (24): 10320– 34. doi : 10.1523/JNEUROSCI.18-24-10320.1998 . PMC 6793372 . PMID 9852570.
Protasi F, Paolini C, Nakai J, Beam KG, Franzini-Armstrong C, Allen PD (2002). «Множественные регионы RyR1 опосредуют функциональные и структурные взаимодействия с рецепторами альфа(1S)-дигидропиридина в скелетных мышцах». Biophys. J . 83 (6): 3230– 44. Bibcode :2002BpJ....83.3230P. doi :10.1016/S0006-3495(02)75325-3. PMC 1302400 . PMID 12496092.
Carsana A, Fortunato G, De Sarno C, Brancadoro V, Salvatore F (2003). «Идентификация новых полиморфизмов в гене CACNA1S». Clin. Chem. Lab. Med . 41 (1): 20– 2. doi :10.1515/CCLM.2003.004. PMID 12636044. S2CID 20811090.
Внешние ссылки
Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW о восприимчивости к злокачественной гипертермии
