Домен DHHC
Домен белка
Домен DHHC
Димер белка DHHC из зебровой рыбы ( PDB : 6BMS ​), показывающий домен TM зеленым цветом. Спиральные домены сверху и снизу являются цитоплазматическими доменами DHHC.
Идентификаторы
СимволDHHC
ПфамПФ01529
ИнтерПроIPR001594
ПРОСИТPDOC50216
суперсемейство OPM476
белок ОПМ6бмм
Доступные структуры белков:
Пфам  структуры / ECOD  
ПДБRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsumрезюме структуры
Изображение топологии пальмитоилтрансфераз семейства DHHC. Трансмембранные альфа-спирали представлены в виде черных трубок. Домен DHHC показан в виде светло-оранжевого овала.

В молекулярной биологии домен DHHC представляет собой домен белка , который действует как фермент , который добавляет пальмитоиловую химическую группу к белкам , чтобы закрепить их на клеточных мембранах . Домен DHHC был открыт в 1999 году и назван в честь консервативного мотива последовательности, обнаруженного в его последовательности белка . [1] Рот и его коллеги показали, что белок дрожжей Akr1p может пальмитоилировать Yck2p in vitro , и сделали вывод, что домен DHHC определяет большое семейство пальмитоилтрансфераз. [2] У млекопитающих было идентифицировано двадцать три члена этого семейства и исследована их субстратная специфичность. [3] Некоторые члены семейства, такие как ZDHHC3 и ZDHHC7, усиливают пальмитоилирование белков, таких как PSD-95 , SNAP-25 , GAP43 , Gαs . Другие, такие как ZDHHC9, показали специфичность только к белку H-Ras . [3] Однако недавнее исследование ставит под сомнение участие классического распознавания субстрата фермента и специфичности в реакции пальмитоилирования. [4] Несколько членов этого семейства были вовлечены в заболевания человека.

Последовательность мотивов

Консервативные мотивы в белковых последовательностях указывают на наиболее важные аминокислотные остатки для функции. В домене DHHC есть тетрапептидный мотив, состоящий из аспартата - гистидина - гистидина - цистеина . Однако эта короткая последовательность встроена в более крупную область длиной около пятидесяти аминокислот, которая разделяет гораздо больше консервативных аминокислот. Канонический домен DHHC можно описать следующим мотивом последовательности:

C-x2-C-x9-HC-x2-C-x2-C-x4-DHHC-x5-C-x4-N-x3-F (x показывает область неконсервативных остатков)

Однако известно много примеров доменов DHHC, которые не содержат все эти консервативные остатки. В дополнение к центральному домену DHHC у членов семейства DHHC были идентифицированы еще три мотива последовательности. Мотив DPG (аспартат - пролин - глицин ) был идентифицирован только до С-конца второй трансмембранной области. [5] Мотив TTxE ( треонин -треонин-любой- глутамат ) также был идентифицирован после четвертой трансмембранной спирали. [5] Был идентифицирован третий мотив по направлению к С-концу многих белков, который содержит консервативную ароматическую аминокислоту, глицин и аспарагин, называемый мотивом PaCCT (мотив PAlmitoiltransferase Conserved C-Terminus). [6]

Структура и механизм

Было решено несколько структур домена DHHC, и известно, что он работает на линейно-упорядоченной каталитической триаде Asp153, His154 и Cys156. Он работает по механизму пинг-понга , где цистеин атакует ацил-КоА, образуя S-ацилированный DHHC, а затем ацильная группа переносится на субстрат. Существуют ферменты DHHR, и они (а также некоторые ферменты DHHC) могут использовать вместо этого тройной сложный механизм. [7]

Химические ингибиторы

В 2006 году было обнаружено пять химических классов малых молекул, которые, как было показано, действуют против пальмитоилтрансфераз. [8] Дальнейшие исследования в 2009 году показали, что из 5 изученных классов 2-(2-гидрокси-5-нитробензилиден)-бензо[b]тиофен-3-он, как было показано, ведет себя аналогично 2-бромпальмитату и был идентифицирован как способный ингибировать реакцию пальмитоилирования ряда белков, содержащих домен DHHC. Было обнаружено, что ингибирование 2-бромпальмитатом необратимо, однако другое, как было обнаружено, в основном обратимо. [9] Из-за роли белков домена DHHC в заболеваниях человека было высказано предположение, что химические ингибиторы определенных белков DHHC могут быть потенциальным путем к лечению заболеваний. [9]

При болезнях человека

Несколько белков, содержащих домены DHHC, были вовлечены в заболевания человека. Две миссенс-мутации в домене DHHC ZDHHC9 были идентифицированы при Х-сцепленной умственной отсталости , связанной с марфаноидным габитусом . [10] Потенциальная связь ZDHHC11 с раком мочевого пузыря была предложена открытием того, что 5 из 9 обследованных образцов рака мочевого пузыря высокой степени содержали дупликацию геномной области 5p15.33. [11] Однако эта область содержит другой ген TPPP , который может быть причинным геном. Пальмитоилтрансфераза HIP14 отвечает за пальмитоилирование белка Хантингтона . Расширение триплетного повтора в гене Хантингтона приводит к потере взаимодействия с HIP14, который, как предполагают Янаи и коллеги, участвует в патологии болезни Хантингтона . [12] Эксперимент по нокауту гена мышиного гомолога ZDHHC13 показал потерю волос, тяжелый остеопороз и системный амилоидоз , как с отложениями AL , так и AA . [13]

Белки человека, содержащие этот домен

ZDHHC1; ZDHHC2 ; ZDHHC3 ; ZDHHC4 ; ZDHHC5; ZDHHC6; ZDHHC7; ZDHHC8 ; ZDHHC9 ; ZDHHC11; ZDHHC11B; ZDHHC12; ZDHHC13; ZDHHC14 ; ZDHHC15; ZDHHC16; ZDHHC17 ; ZDHHC18 ; ZDHHC19 ; ZDHHC20; ZDHHC21; ZDHHC22; ZDHHC23; ZDHHC24;

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Путилина Т, Вонг П, Джентльмен С (май 1999). «Домен DHHC: новый высококонсервативный мотив, богатый цистеином». Mol. Cell. Biochem . 195 ( 1– 2): 219– 26. doi :10.1023/A:1006932522197. PMID  10395086. S2CID  25365139.
  2. ^ Roth AF, Feng Y, Chen L, Davis NG (октябрь 2002 г.). «Дрожжевой белок DHHC с богатым цистеином доменом Akr1p является пальмитоилтрансферазой». J. Cell Biol . 159 (1): 23– 8. doi :10.1083/jcb.200206120. PMC 2173492. PMID  12370247 . 
  3. ^ ab Fukata Y, Iwanaga T, Fukata M (октябрь 2006 г.). «Систематический скрининг активности пальмитоилтрансферазы семейства белков DHHC в клетках млекопитающих». Методы . 40 (2): 177– 82. doi :10.1016/j.ymeth.2006.05.015. PMID  17012030.
  4. ^ Rocks O, Gerauer M, Vartak N и др. (апрель 2010 г.). «Машина пальмитоилирования — это пространственно организующая система для периферических мембранных белков». Cell . 141 (3): 458–71 . doi : 10.1016/j.cell.2010.04.007 . PMID  20416930. S2CID  17148024.
  5. ^ ab Mitchell DA, Vasudevan A, Linder ME, Deschenes RJ (июнь 2006 г.). «Пальмитоилирование белков семейством S-ацилтрансфераз белка DHHC». J. Lipid Res . 47 (6): 1118–27 . doi : 10.1194/jlr.R600007-JLR200 . PMID  16582420.
  6. ^ González Montoro A, Quiroga R, Maccioni HJ, Valdez Taubas J (апрель 2009 г.). «Новый мотив на С-конце пальмитоилтрансфераз необходим для функционирования Swf1 и Pfa3 in vivo». Biochem. J . 419 (2): 301– 8. doi :10.1042/BJ20080921. PMID  19138168.
  7. ^ Рана, М.С.; Ли, К.Дж.; Банерджи, А. (28 февраля 2019 г.). «Молекулярный механизм ацилтрансфераз белка DHHC». Труды биохимического общества . 47 (1): 157– 167. doi : 10.1042/BST20180429. PMID  30559274. S2CID  56175691.
  8. ^ Stober R (июнь 1987 г.). "[Полная или субтотальная ампутация длинного пальца с разрушением пястно-фалангового сустава — восстановление функции путем реплантации?]". Aktuelle Traumatol (на немецком языке). 17 (3): 100– 4. PMID  2888271.
  9. ^ ab Jennings BC, Nadolski MJ, Ling Y, et al. (февраль 2009 г.). "2-Бромопальмитат и 2-(2-гидрокси-5-нитробензилиден)-бензотиофен-3-он ингибируют пальмитоилирование, опосредованное DHHC in vitro". J. Lipid Res . 50 (2): 233– 42. doi : 10.1194/jlr.M800270-JLR200 . PMC 2636914. PMID  18827284 . 
  10. ^ Raymond FL, Tarpey PS, Edkins S и др. (май 2007 г.). «Мутации в гене ZDHHC9, кодирующем пальмитоилтрансферазу NRAS и HRAS, вызывают сцепленную с Х-хромосомой умственную отсталость, связанную с марфаноидным габитусом». Am . J. Hum. Genet . 80 (5): 982– 7. doi :10.1086/513609. PMC 1852737. PMID  17436253. 
  11. ^ Yamamoto Y, Chochi Y, Matsuyama H и др. (2007). «Увеличение 5p15.33 связано с прогрессированием рака мочевого пузыря». Oncology . 72 ( 1– 2): 132– 8. doi :10.1159/000111132. PMID  18025801. S2CID  26826882.
  12. ^ Янаи А., Хуан К., Кан Р. и др. (июнь 2006 г.). «Пальмитоилирование хантингтина с помощью HIP14 необходимо для его транспортировки и функционирования». Nat. Neurosci . 9 (6): 824–31 . doi :10.1038/nn1702. PMC 2279235 . PMID  16699508. 
  13. ^ Saleem AN, Chen YH, Baek HJ и др. (2010). MacDonald ME (ред.). «Мыши с алопецией, остеопорозом и системным амилоидозом из-за мутации в Zdhhc13, гене, кодирующем пальмитоил ацилтрансферазу». PLOS Genet . 6 (6): e1000985. doi : 10.1371/journal.pgen.1000985 . PMC 2883605. PMID  20548961 . 

Дальнейшее чтение

  • Greaves J, Gorleku OA, Salaun C, Chamberlain LH (август 2010 г.). «Пальмитоилирование семейства белков SNAP25: СПЕЦИФИЧНОСТЬ И РЕГУЛЯЦИЯ ПАЛЬМИТОИЛТРАНСФЕРАЗАМИ DHHC». J. Biol. Chem . 285 (32): 24629– 38. doi : 10.1074/jbc.M110.119289 . PMC  2915699. PMID  20519516 .
  • Greaves J, Chamberlain LH (апрель 2010 г.). «S-ацилирование семейством белков DHHC». Biochem. Soc. Trans . 38 (2): 522– 4. doi :10.1042/BST0380522. PMID  20298214. S2CID  2048858.
  • Hines RM, Kang R, Goytain A, Quamme GA (февраль 2010 г.). "Гольджи-специфический белок цинкового пальца DHHC GODZ опосредует мембранный транспорт Ca2+". J. Biol. Chem . 285 (7): 4621– 8. doi : 10.1074/jbc.M109.069849 . PMC  2836067. PMID  19955568 .
  • Mizumaru C, Saito Y, Ishikawa T и др. (декабрь 2009 г.). «Подавление перемещения везикул, содержащих APP, и выработки бета-амилоида белком AID/DHHC-12». J. Neurochem . 111 (5): 1213– 24. doi : 10.1111/j.1471-4159.2009.06399.x . PMID  19780898.
  • Noritake J, Fukata Y, Iwanaga T и др. (Июль 2009 г.). «Подвижный пальмитоилирующий фермент DHHC опосредует чувствительное к активности синаптическое нацеливание PSD-95». J. Cell Biol . 186 (1): 147– 60. doi :10.1083/jcb.200903101. PMC  2712995. PMID  19596852 .
  • Hou H, John Peter AT, Meiringer C, Subramanian K, Ungermann C (август 2009 г.). «Анализ ацилтрансфераз DHHC подразумевает перекрывающуюся субстратную специфичность и двухступенчатый механизм реакции». Traffic . 10 (8): 1061– 73. doi :10.1111/j.1600-0854.2009.00925.x. PMID  19453970. S2CID  38799662.
  • Greaves J, Prescott GR, Fukata Y, Fukata M, Salaun C, Chamberlain LH (март 2009 г.). «Гидрофобный богатый цистеином домен SNAP25 соединяется с остатками ниже по потоку для опосредования мембранных взаимодействий и распознавания пальмитоилтрансферазами DHHC». Mol. Biol. Cell . 20 (6): 1845– 54. doi :10.1091/mbc.E08-09-0944. PMC  2655257. PMID  19158383 .
  • Johswich A, Kraft B, Wuhrer M и др. (январь 2009 г.). «Нацеливание на аппарат Гольджи β4GalNAcTB Drosophila melanogaster требует в качестве пилота белок, родственный семейству белков DHHC». J. Cell Biol . 184 (1): 173– 83. doi :10.1083/jcb.200801071. PMC  2615082. PMID  19139268 .
  • Matakatsu H, Blair SS (сентябрь 2008 г.). "Approximated кодирует пальмитоилтрансферазу DHHC, которая регулирует сигнализацию Fat и субклеточную локализацию и активность Dachs". Curr . Biol . 18 (18): 1390– 5. doi :10.1016/j.cub.2008.07.067. PMC  2597019. PMID  18804377.
  • Bannan BA, Van Etten J, Kholer JA и др. (2008). «Пальмитоилом белка Drosophila: характеристика пальмитоил-тиоэстераз и пальмитоил-трансфераз DHHC». Fly (Остин) . 2 (4): 198– 214. doi :10.4161/fly.6621. PMC  2898910. PMID  18719403 .
  • Dighe SA, Kozminski KG (октябрь 2008 г.). "Swf1p, член семейства пальмитоилтрансфераз DHHC-CRD, регулирует актиновый цитоскелет и поляризованную секрецию независимо от его мотива DHHC". Mol. Biol. Cell . 19 (10): 4454– 68. doi :10.1091/mbc.E08-03-0252. PMC  2555925 . PMID  18701706.
  • Lam KK, Davey M, Sun B, Roth AF, Davis NG, Conibear E (июль 2006 г.). «Пальмитоилирование белком DHHC Pfa4 регулирует выход Chs3 из ER». J. Cell Biol . 174 (1): 19– 25. doi :10.1083/jcb.200602049. PMC  2064155. PMID  16818716 .
  • Ohno Y, Kihara A, Sano T, Igarashi Y (апрель 2006 г.). «Внутриклеточная локализация и тканеспецифическое распределение белков, содержащих цистеин-богатые домены DHHC человека и дрожжей». Biochim. Biophys. Acta . 1761 (4): 474–83 . doi :10.1016/j.bbalip.2006.03.010. hdl : 2115/14509 . PMID  16647879.
  • Mitchell DA, Vasudevan A, Linder ME, Deschenes RJ (июнь 2006 г.). «Пальмитоилирование белков семейством S-ацилтрансфераз белка DHHC». J. Lipid Res . 47 (6): 1118– 27. doi : 10.1194/jlr.R600007-JLR200 . PMID  16582420.
  • Hou H, Subramanian K, LaGrassa TJ и др. (ноябрь 2005 г.). «Белок DHHC Pfa3 влияет на ассоциированное с вакуолью пальмитоилирование фактора слияния Vac8». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 102 (48): 17366– 71. Bibcode : 2005PNAS..10217366H. doi : 10.1073 /pnas.0508885102 . PMC  1297695. PMID  16301533.
  • Смотрис JE, Шенфиш MJ, Штутц MA, Линдер ME (сентябрь 2005 г.). «Вакуолярный белок DHHC-CRD Pfa3p является протеиновой ацилтрансферазой для Vac8p». J. Cell Biol . 170 (7): 1091– 9. doi :10.1083/jcb.200507048. PMC  2171546. PMID  16186255 .
  • Gleason EJ, Lindsey WC, Kroft TL, Singson AW, L'hernault SW (январь 2006 г.). "spe-10 кодирует белок мембраны цинкового пальца DHHC–CRD, необходимый для морфогенеза эндоплазматического ретикулума/мембраны Гольджи во время сперматогенеза Caenorhabditis elegans". Genetics . 172 (1): 145– 58. doi :10.1534/genetics.105.047340. PMC  1456142 . PMID  16143610.
  • Seydel KB, Gaur D, Aravind L, Subramanian G, Miller LH (август 2005 г.). "Plasmodium falciparum: характеристика белка Гольджи поздней бесполой стадии, содержащего как домены анкирина, так и домены DHHC". Exp. Parasitol . 110 (4): 389–93 . doi :10.1016/j.exppara.2005.03.030. PMID  15882865.
  • Saitoh F, Tian QB, Okano A, Sakagami H, Kondo H, Suzuki T (июль 2004 г.). «NIDD, новый белок, содержащий DHHC, нацеливает нейрональную синтазу оксида азота (nNOS) на синаптическую мембрану через PDZ-зависимое взаимодействие и регулирует активность nNOS». J. Biol. Chem . 279 (28): 29461– 8. doi : 10.1074/jbc.M401471200 . PMID  15105416.
  • Uemura T, Mori H, Mishina M (август 2002 г.). «Выделение и характеристика специфических для аппарата Гольджи GODZ с доменом цинкового пальца DHHC». Biochem. Biophys. Res. Commun . 296 (2): 492– 6. doi :10.1016/S0006-291X(02)00900-2. PMID  12163046.
  • Li B, Cong F, Tan CP, Wang SX, Goff SP (август 2002 г.). «Aph2, белок с мотивом zf-DHHC, взаимодействует с c-Abl и обладает проапоптотической активностью». J. Biol. Chem . 277 (32): 28870– 6. doi : 10.1074/jbc.M202388200 . PMID  12021275.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=DHHC_domain&oldid=1233377629"