Рецептор кортиколиберина 1 ( CRHR1 ) — это белок , также известный как CRF 1 , причем последнее название (CRF 1 ) в настоящее время является рекомендуемым IUPHAR . [4] У людей CRF 1 кодируется геном CRHR1 в области 17q21.31, рядом с тау-белком MAPT , ассоциированным с микротрубочками . [5] [6]
Структура
Ген CRHR1 человека содержит 14 экзонов на протяжении 20 кб ДНК , а его полный генный продукт представляет собой пептид, состоящий из 444 аминокислот . [7] Удаление экзона 6 приводит к образованию в мРНК первичного функционального CRF 1 , [7] который представляет собой пептид, состоящий из 415 аминокислот, организованных в семь гидрофобных альфа-спиралей . [8] [9]
Ген CRHR1 альтернативно сплайсируется в ряд вариантов. [7] [10] Эти варианты генерируются путем делеции одного из 14 экзонов, что в некоторых случаях вызывает сдвиг рамки в открытой рамке считывания , и кодируют соответствующие изоформы CRF 1. [7] [9] Хотя эти изоформы не были идентифицированы в нативных тканях, мутации вариантов сплайсинга мРНК предполагают существование альтернативных рецепторов CRF с различиями во внутриклеточных петлях или делециями в N-концевых или трансмембранных доменах . [9] Такие структурные изменения предполагают, что альтернативные рецепторы CRF 1 имеют разную степень емкости и эффективности в связывании CRF и его агонистов. [7] [9] [10] Хотя функции этих рецепторов CRF 1 пока неизвестны, предполагается, что они биологически значимы. [9]
CRF 1 на 70% гомологичен второму семейству рецепторов CRF человека, CRF 2 ; наибольшее расхождение между ними находится на N-конце белка. [7] [9]
В большинстве тканей CRF 1 связан со стимулирующим G-белком , который активирует сигнальный путь аденилатциклазы , а связывание лиганда запускает повышение уровня цАМФ . [7] [9] Однако сигнал может передаваться по нескольким каскадам передачи сигнала в зависимости от структуры рецептора и области его экспрессии. [9] Альтернативные сигнальные пути, активируемые CRF 1, включают PKC и MAPK . [7] Такое большое разнообразие каскадов предполагает, что CRF 1 опосредует тканеспецифические ответы на CRF и агонисты CRF- . [7] [9]
Послеродовые мыши с нокаутом CRF 1 тратят меньше времени на кормление грудью и меньше времени на вылизывание и уход за своим потомством, чем их сородичи дикого типа в течение первых нескольких дней после родов. [13] В результате эти детеныши весили меньше. Такая модель материнского поведения указывает на то, что CRF 1 может быть необходим для раннего послеродового периода, чтобы матери демонстрировали типичное материнское поведение. Материнская агрессия ослабляется увеличением CRF и урокортина 2, которые связываются с CRF 1. [16 ]
Эволюция
Кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH) развился ~ 500 миллионов лет назад в организме, который впоследствии дал начало как хордовым, так и членистоногим . [17] Местом связывания для него был один рецептор, подобный CRH. У позвоночных этот ген был продублирован, что привело к существующим формам CRH1 и CRH2. Кроме того, развились четыре паралогичных лиганда, включая CRH, уротензин-1 / урокортин , урокортин II и урокортин III .
Клиническое значение
Изменения в гене CRHR1 связаны с улучшенным ответом на терапию ингаляционными кортикостероидами при астме . [18]
CRF1 запускает клетки для высвобождения гормонов, которые связаны со стрессом и тревогой [исходная ссылка отсутствует]. Поэтому антагонисты рецептора CRF1 активно изучаются как возможные методы лечения депрессии и тревоги. [19] [20]
Изменения в CRHR1 связаны с персистирующей легочной гипертензией у новорожденных. [21]
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000018634 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Hauger RL, Grigoriadis DE, Dallman MF, Plotsky PM, Vale WW, Dautzenberg FM (март 2003 г.). «Международный союз фармакологии. XXXVI. Текущее состояние номенклатуры рецепторов кортикотропин-рилизинг-фактора и их лигандов». Pharmacological Reviews . 55 (1): 21– 6. doi :10.1124/pr.55.1.3. PMID 12615952. S2CID 1572317.
^ Polymeropoulos MH, Torres R, Yanovski JA, Chandrasekharappa SC, Ledbetter DH (июль 1995 г.). «Ген рецептора человеческого кортикотропин-рилизинг-фактора (CRHR) отображается на хромосоме 17q12-q22». Genomics . 28 (1): 123– 4. doi :10.1006/geno.1995.1118. PMID 7590738.
^ Chen R, Lewis KA, Perrin MH, Vale WW (октябрь 1993 г.). «Экспрессионное клонирование рецептора человеческого кортикотропин-рилизинг-фактора». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (19): 8967– 71. Bibcode : 1993PNAS ... 90.8967C. doi : 10.1073/pnas.90.19.8967 . PMC 47482. PMID 7692441.
^ abcdefghijklmn Hillhouse EW, Grammatopoulos DK (май 2006). «Молекулярные механизмы, лежащие в основе регуляции биологической активности рецепторов кортикотропин-рилизинг-гормона: последствия для физиологии и патофизиологии». Endocrine Reviews . 27 (3): 260–86 . doi : 10.1210/er.2005-0034 . PMID 16484629.
^ abcd Hauger RL, Grigoriadis DE, Dallman MF, Plotsky PM, Vale WW, Dautzenberg FM (март 2003 г.). "Международный союз фармакологии. XXXVI. Текущее состояние номенклатуры рецепторов кортикотропин-рилизинг-фактора и их лигандов". Pharmacological Reviews . 55 (1): 21– 6. doi :10.1124/pr.55.1.3. PMID 12615952. S2CID 1572317.
^ abcdefghijklm Grammatopoulos DK, Dai Y, Randeva HS, Levine MA, Karteris E, Easton AJ, Hillhouse EW (декабрь 1999 г.). «Новый сплайсированный вариант рецептора кортикотропин-рилизинг-гормона типа 1 с делецией в седьмом трансмембранном домене, присутствующем в миометрии и плодных оболочках беременной женщины». Молекулярная эндокринология . 13 (12): 2189– 202. doi : 10.1210/mend.13.12.0391 . PMID 10598591.
^ abc Paschos KA, Chouridou E, Koureta M, Lambropoulou M, Kolios G, Chatzaki E (апрель 2013 г.). «Система рилизинг-фактора кортикотропина в печени: экспрессия, действия и возможные последствия в физиологии и патологии печени». Hormones . 12 (2): 236– 45. doi : 10.14310/horm.2002.1407 . PMID 23933692.
^ Rosinger ZJ, Jacobskind JS, De Guzman RM, Justice NJ, Zuloaga DG (июнь 2019 г.). «Половой диморфизм распределения рецептора 1 кортикотропин-рилизинг-фактора в паравентрикулярном гипоталамусе». Neuroscience . 409 : 195– 203. doi :10.1016/j.neuroscience.2019.04.045. PMC 6897333 . PMID 31055007.
^ abcd Henckens MJ, Deussing JM, Chen A (октябрь 2016 г.). «Регионально-специфические роли системы кортиколиберин-рилизинг-фактор-урокортина при стрессе». Nature Reviews. Neuroscience . 17 (10): 636– 51. doi :10.1038/nrn.2016.94. PMID 27586075. S2CID 5028285.
^ ab Gammie SC, Bethea ED, Stevenson SA (март 2007 г.). «Измененные материнские профили у мышей с дефицитом рецептора 1 кортикотропин-рилизинг-фактора». BMC Neuroscience . 8 : 17. doi : 10.1186/1471-2202-8-17 . PMC 1821036 . PMID 17331244.
^ Лавджой Д., Чанг Б., Лавджой Н., Дель Кастильо Дж. (2014) Происхождение и функциональная эволюция рецепторов кортикотропин-рилизинг-гормона. J Mol Endocrinol
^ Tantisira KG, Lake S, Silverman ES, Palmer LJ, Lazarus R, Silverman EK, Liggett SB, Gelfand EW, Rosenwasser LJ, Richter B, Israel E, Wechsler M, Gabriel S, Altshuler D, Lander E, Drazen J, Weiss ST (июль 2004 г.). «Фармакогенетика кортикостероидов: ассоциация вариантов последовательности в CRHR1 с улучшенной функцией легких у астматиков, лечившихся ингаляционными кортикостероидами». Human Molecular Genetics . 13 (13): 1353– 9. doi : 10.1093/hmg/ddh149 . PMID 15128701.
^ Kehne JH (июнь 2007 г.). «Рецептор CRF1, новая мишень для лечения депрессии, тревожности и расстройств, связанных со стрессом». CNS & Neurological Disorders Drug Targets . 6 (3): 163– 82. doi :10.2174/187152707780619344. PMID 17511614.
^ Ising M, Holsboer F (декабрь 2007 г.). «Антагонисты рецепторов CRH-sub-1 для лечения депрессии и тревоги». Experimental and Clinical Psychopharmacology . 15 (6): 519–28 . doi :10.1037/1064-1297.15.6.519. PMID 18179304.
^ Byers HM, Dagle JM, Klein JM, Ryckman KK, McDonald EL, Murray JC, Borowski KS (февраль 2012 г.). «Изменения в CRHR1 связаны с персистирующей легочной гипертензией новорожденных». Pediatric Research . 71 (2): 162– 7. doi :10.1038/pr.2011.24. PMC 3718388 . PMID 22258127.
^ Gottowik J, Goetschy V, Henriot S, Kitas E, Fluhman B, Clerc RG, Moreau JL, Monsma FJ, Kilpatrick GJ (октябрь 1997 г.). «Маркировка рецепторов CRF1 и CRF2 с использованием нового радиолиганда, [3H]-урокортина». Neuropharmacology . 36 (10): 1439– 46. doi :10.1016/S0028-3908(97)00098-1. PMID 9423932. S2CID 6235036.
^ Donaldson CJ, Sutton SW, Perrin MH, Corrigan AZ, Lewis KA, Rivier JE, Vaughan JM, Vale WW (май 1996). «Клонирование и характеристика человеческого урокортина». Эндокринология . 137 (5): 2167– 70. doi : 10.1210/endo.137.5.8612563 . PMID 8612563.
Дальнейшее чтение
Taché Y, Martinez V, Wang L, Million M (апрель 2004 г.). «Сигнальные пути рецептора CRF1 участвуют в стрессовых изменениях функции толстой кишки и висцерочувствительности: последствия для синдрома раздраженного кишечника». British Journal of Pharmacology . 141 (8): 1321– 30. doi :10.1038/sj.bjp.0705760. PMC 1574904 . PMID 15100165.
Маклин М., Бизитс А., Дэвис Дж., Вудс Р., Лоури П., Смит Р. (май 1995 г.). «Плацентарные часы, контролирующие продолжительность человеческой беременности». Nature Medicine . 1 (5): 460– 3. doi :10.1038/nm0595-460. PMID 7585095. S2CID 27897688.
Polymeropoulos MH, Torres R, Yanovski JA, Chandrasekharappa SC, Ledbetter DH (июль 1995 г.). «Ген рецептора рилизинг-фактора кортикотропина человека (CRHR) отображается на хромосоме 17q12-q22». Genomics . 28 (1): 123– 4. doi :10.1006/geno.1995.1118. PMID 7590738.
Chen R, Lewis KA, Perrin MH, Vale WW (октябрь 1993 г.). «Экспрессионное клонирование рецептора человеческого кортикотропин-рилизинг-фактора». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (19): 8967– 71. Bibcode :1993PNAS...90.8967C. doi : 10.1073/pnas.90.19.8967 . PMC 47482 . PMID 7692441.
Ross PC, Kostas CM, Ramabhadran TV (декабрь 1994 г.). «Вариант рецептора человеческого кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF): клонирование, экспрессия и фармакология». Biochemical and Biophysical Research Communications . 205 (3): 1836– 42. doi :10.1006/bbrc.1994.2884. PMID 7811272.
Opdenakker G, Fiten P, Nys G, Froyen G, Van Roy N, Speleman F, Laureys G, Van Damme J (май 1994). "Человеческий ген MCP-3 (SCYA7): клонирование, анализ последовательности и отнесение к кластеру генов хемокина CC на хромосоме 17q11.2-q12". Genomics . 21 (2): 403– 8. doi :10.1006/geno.1994.1283. PMID 7916328.
Vita N, Laurent P, Lefort S, Chalon P, Lelias JM, Kaghad M, Le Fur G, Caput D, Ferrara P (ноябрь 1993 г.). "Первичная структура и функциональная экспрессия рецепторов рилизинг-фактора гипофиза мыши и мозга человека". FEBS Letters . 335 (1): 1– 5. Bibcode : 1993FEBSL.335....1V. doi : 10.1016/0014-5793(93)80427-V . PMID 8243652. S2CID 24927925.
Donaldson CJ, Sutton SW, Perrin MH, Corrigan AZ, Lewis KA, Rivier JE, Vaughan JM, Vale WW (май 1996 г.). «Клонирование и характеристика человеческого урокортина». Эндокринология . 137 (5): 2167– 70. doi : 10.1210/endo.137.5.8612563 . PMID 8612563.
Liaw CW, Grigoriadis DE, Lovenberg TW, De Souza EB, Maki RA (июнь 1997 г.). «Локализация лиганд-связывающих доменов рецептора человеческого кортикотропин-рилизинг-фактора: подход с использованием химерных рецепторов». Молекулярная эндокринология . 11 (7): 980– 5. doi : 10.1210/mend.11.7.9946 . PMID 9178757.
Asakura H, Zwain IH, Yen SS (август 1997 г.). «Экспрессия генов, кодирующих кортиколиберин-рилизинг-фактор (CRF), рецептор CRF типа 1 и белок, связывающий CRF, и локализация продуктов генов в яичниках человека». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 82 (8): 2720– 5. doi : 10.1210/jcem.82.8.4119 . PMID 9253360.
Gottowik J, Goetschy V, Henriot S, Kitas E, Fluhman B, Clerc RG, Moreau JL, Monsma FJ, Kilpatrick GJ (октябрь 1997 г.). «Маркировка рецепторов CRF1 и CRF2 с использованием нового радиолиганда, [3H]-урокортина». Neuropharmacology . 36 (10): 1439– 46. doi :10.1016/S0028-3908(97)00098-1. PMID 9423932. S2CID 6235036.
Grammatopoulos D, Dai Y, Chen J, Karteris E, Papadopoulou N, Easton AJ, Hillhouse EW (июль 1998 г.). «Человеческий рецептор кортикотропин-рилизинг-гормона: различия в экспрессии подтипов между беременной и небеременной миометрией». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 83 (7): 2539– 44. doi : 10.1210/jcem.83.7.4985 . PMID 9661640. S2CID 6704718.
Sakai K, Yamada M, Horiba N, Wakui M, Demura H, Suda T (сентябрь 1998 г.). «Геномная организация рецептора человеческого кортикотропин-рилизинг-фактора типа 1». Gene . 219 ( 1– 2): 125– 30. doi :10.1016/S0378-1119(98)00322-9. PMID 9757017.
Grammatopoulos DK, Dai Y, Randeva HS, Levine MA, Karteris E, Easton AJ, Hillhouse EW (декабрь 1999 г.). «Новый сплайсированный вариант рецептора кортикотропин-рилизинг-гормона типа 1 с делецией в седьмом трансмембранном домене, присутствующем в миометрии и плодных оболочках беременной женщины». Молекулярная эндокринология . 13 (12): 2189– 202. doi : 10.1210/mend.13.12.0391 . PMID 10598591.
Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson C, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fischer W, Bilezikjian L, Rivier J, Sawchenko PE, Vale WW (июнь 2001 г.). «Идентификация урокортина III, дополнительного члена семейства кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF) с высоким сродством к рецептору CRF2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (13): 7570– 5. Bibcode : 2001PNAS...98.7570L. doi : 10.1073/pnas.121165198 . PMC 34709. PMID 11416224.
Perrin MH, Fischer WH, Kunitake KS, Craig AG, Koerber SC, Cervini LA, Rivier JE, Groppe JC, Greenwald J, Møller Nielsen S, Vale WW (август 2001 г.). «Экспрессия, очистка и характеристика растворимой формы первого внеклеточного домена рецептора рилизинг-фактора кортикотропина 1-го типа человека». Журнал биологической химии . 276 (34): 31528– 34. doi : 10.1074/jbc.M101838200 . PMID 11425856.
Писарчик А., Сломински А.Т. (декабрь 2001 г.). «Альтернативный сплайсинг рецепторов CRH-R1 в коже человека и мыши: идентификация новых вариантов и их дифференциальная экспрессия». FASEB Journal . 15 (14): 2754– 6. doi : 10.1096/fj.01-0487fje . PMID 11606483. S2CID 16126419.
Грациани Дж., Тентори Л., Портарена И., Барбарино М., Трингали Г., Поццоли Г., Наварра П. (март 2002 г.). «CRH ингибирует рост клеток аденокарциномы эндометрия человека посредством CRH-рецептора 1-опосредованной активации пути цАМФ-PKA». Эндокринология . 143 (3): 807– 13. doi : 10.1210/en.143.3.807 . ПМИД 11861501.
King JS, Bishop GA (декабрь 2002 г.). «Распределение и клеточная локализация CRF-R1 в черве мозжечка постнатальной мыши». Experimental Neurology . 178 (2): 175– 85. doi : 10.1006/exnr.2002.8052 . PMID 12504877. S2CID 23795070.
Внешние ссылки
"Рецепторы кортиколиберина: CRF1". База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Архивировано из оригинала 2015-11-20 . Получено 04.12.2008 .
Кортикотропин-высвобождающий+гормон+рецепторы в Национальной медицинской библиотеке США Медицинские предметные рубрики (MeSH)