Рецептор кортиколиберина 1

Белок и кодирующий ген у человека
CRHR1
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыCRHR1 , CRF-R, CRF-R-1, CRF-R1, CRF1, CRFR-1, CRFR1, CRH-R-1, CRH-R1, CRH-R1h, CRHR, CRHR1L, CRHR1f, рецептор кортикотропин-рилизинг-гормона 1
Внешние идентификаторыОМИМ : 122561; МГИ : 88498; гомологен : 20920; GeneCards : CRHR1; OMA :CRHR1 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

НМ_007762
НМ_001313928
НМ_001313929

RefSeq (белок)

НП_001300857
НП_001300858
НП_031788

Местоположение (UCSC)н/дХр 11: 104.02 – 104.07 Мб
Поиск в PubMed[2][3]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Рецептор кортиколиберина 1 ( CRHR1 ) — это белок , также известный как CRF 1 , причем последнее название (CRF 1 ) в настоящее время является рекомендуемым IUPHAR . [4] У людей CRF 1 кодируется геном CRHR1 в области 17q21.31, рядом с тау-белком MAPT , ассоциированным с микротрубочками . [5] [6]

Структура

Ген CRHR1 человека содержит 14 экзонов на протяжении 20 кб ДНК , а его полный генный продукт представляет собой пептид, состоящий из 444 аминокислот . [7] Удаление экзона 6 приводит к образованию в мРНК первичного функционального CRF 1 , [7] который представляет собой пептид, состоящий из 415 аминокислот, организованных в семь гидрофобных альфа-спиралей . [8] [9]

Ген CRHR1 альтернативно сплайсируется в ряд вариантов. [7] [10] Эти варианты генерируются путем делеции одного из 14 экзонов, что в некоторых случаях вызывает сдвиг рамки в открытой рамке считывания , и кодируют соответствующие изоформы CRF 1. [7] [9] Хотя эти изоформы не были идентифицированы в нативных тканях, мутации вариантов сплайсинга мРНК предполагают существование альтернативных рецепторов CRF с различиями во внутриклеточных петлях или делециями в N-концевых или трансмембранных доменах . [9] Такие структурные изменения предполагают, что альтернативные рецепторы CRF 1 имеют разную степень емкости и эффективности в связывании CRF и его агонистов. [7] [9] [10] Хотя функции этих рецепторов CRF 1 пока неизвестны, предполагается, что они биологически значимы. [9]

CRF 1 на 70% гомологичен второму семейству рецепторов CRF человека, CRF 2 ; наибольшее расхождение между ними находится на N-конце белка. [7] [9]

Механизм активации

CRF 1 активируется посредством связывания CRF или агониста CRF- . [7] [8] [9] Связывание лиганда и последующее изменение конформации рецептора зависят от трех различных участков во втором и третьем внеклеточных доменах CRF 1. [9]

В большинстве тканей CRF 1 связан со стимулирующим G-белком , который активирует сигнальный путь аденилатциклазы , а связывание лиганда запускает повышение уровня цАМФ . [7] [9] Однако сигнал может передаваться по нескольким каскадам передачи сигнала в зависимости от структуры рецептора и области его экспрессии. [9] Альтернативные сигнальные пути, активируемые CRF 1, включают PKC и MAPK . [7] Такое большое разнообразие каскадов предполагает, что CRF 1 опосредует тканеспецифические ответы на CRF и агонисты CRF- . [7] [9]

Распределение в тканях

CRF 1 широко экспрессируется как в центральной , так и в периферической нервной системе . [9] В центральной нервной системе CRF 1 особенно обнаружен в коре головного мозга , мозжечке , миндалевидном теле , гиппокампе , обонятельной луковице , вентральной области покрышки , областях ствола мозга , паравентрикулярном гипоталамусе и гипофизе . [11] [7] [8] [12] В гипофизе стимуляция CRF 1 запускает активацию гена POMC , который, в свою очередь, вызывает высвобождение АКТГ и β-эндорфинов из передней доли гипофиза . [7] В периферической нервной системе CRF 1 экспрессируется на низких уровнях в самых разных тканях, включая кожу , селезенку , сердце , печень , жировую ткань , плаценту , яичники , яички и надпочечники . [7] [8] [10]

У мышей с нокаутом CRF 1 и у мышей, получавших антагонист CRF 1 , наблюдается снижение тревожного поведения и притупление реакции на стресс , что позволяет предположить, что механизмы CRF 1 являются анксиогенными . [7] [12] Однако эффект CRF 1 , по-видимому, является регионально-специфичным и специфичным для типа клеток , вероятно, из-за широкого спектра каскадов и сигнальных путей, активируемых связыванием CRF или агонистов CRF- . [12] У мышей потомство, рожденное от матерей с нокаутом CRF 1 -/-, обычно умирает в течение нескольких дней после рождения от дисплазии легких, вероятно, из-за низкого уровня глюкокортикоидов. [13] В центральной нервной системе активация CRF 1 опосредует обучение страху и консолидацию в расширенной миндалине , связанную со стрессом модуляцию формирования памяти в гиппокампе и регуляцию возбуждения стволом мозга . [12]

Функция

Рецептор кортиколиберина связывает кортиколиберин , мощный медиатор эндокринных, автономных, поведенческих и иммунных реакций на стресс. [14]

Рецепторы CRF1 у мышей опосредуют усиление этанолом ГАМКергической синаптической передачи. [15]

Послеродовая функция

Послеродовые мыши с нокаутом CRF 1 тратят меньше времени на кормление грудью и меньше времени на вылизывание и уход за своим потомством, чем их сородичи дикого типа в течение первых нескольких дней после родов. [13] В результате эти детеныши весили меньше. Такая модель материнского поведения указывает на то, что CRF 1 может быть необходим для раннего послеродового периода, чтобы матери демонстрировали типичное материнское поведение. Материнская агрессия ослабляется увеличением CRF и урокортина 2, которые связываются с CRF 1. [16 ]

Эволюция

Кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH) развился ~ 500 миллионов лет назад в организме, который впоследствии дал начало как хордовым, так и членистоногим . [17] Местом связывания для него был один рецептор, подобный CRH. У позвоночных этот ген был продублирован, что привело к существующим формам CRH1 и CRH2. Кроме того, развились четыре паралогичных лиганда, включая CRH, уротензин-1 / урокортин , урокортин II и урокортин III .

Клиническое значение

Изменения в гене CRHR1 связаны с улучшенным ответом на терапию ингаляционными кортикостероидами при астме . [18]

CRF1 запускает клетки для высвобождения гормонов, которые связаны со стрессом и тревогой [исходная ссылка отсутствует]. Поэтому антагонисты рецептора CRF1 активно изучаются как возможные методы лечения депрессии и тревоги. [19] [20]

Изменения в CRHR1 связаны с персистирующей легочной гипертензией у новорожденных. [21]

Взаимодействия

Было показано, что рецептор кортиколиберина 1 взаимодействует с кортиколиберином [9] [22] и урокортином . [23]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000018634 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ Hauger RL, Grigoriadis DE, Dallman MF, Plotsky PM, Vale WW, Dautzenberg FM (март 2003 г.). «Международный союз фармакологии. XXXVI. Текущее состояние номенклатуры рецепторов кортикотропин-рилизинг-фактора и их лигандов». Pharmacological Reviews . 55 (1): 21– 6. doi :10.1124/pr.55.1.3. PMID  12615952. S2CID  1572317.
  5. ^ Polymeropoulos MH, Torres R, Yanovski JA, Chandrasekharappa SC, Ledbetter DH (июль 1995 г.). «Ген рецептора человеческого кортикотропин-рилизинг-фактора (CRHR) отображается на хромосоме 17q12-q22». Genomics . 28 (1): 123– 4. doi :10.1006/geno.1995.1118. PMID  7590738.
  6. ^ Chen R, Lewis KA, Perrin MH, Vale WW (октябрь 1993 г.). «Экспрессионное клонирование рецептора человеческого кортикотропин-рилизинг-фактора». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (19): 8967– 71. Bibcode : 1993PNAS ... 90.8967C. doi : 10.1073/pnas.90.19.8967 . PMC 47482. PMID  7692441. 
  7. ^ abcdefghijklmn Hillhouse EW, Grammatopoulos DK (май 2006). «Молекулярные механизмы, лежащие в основе регуляции биологической активности рецепторов кортикотропин-рилизинг-гормона: последствия для физиологии и патофизиологии». Endocrine Reviews . 27 (3): 260–86 . doi : 10.1210/er.2005-0034 . PMID  16484629.
  8. ^ abcd Hauger RL, Grigoriadis DE, Dallman MF, Plotsky PM, Vale WW, Dautzenberg FM (март 2003 г.). "Международный союз фармакологии. XXXVI. Текущее состояние номенклатуры рецепторов кортикотропин-рилизинг-фактора и их лигандов". Pharmacological Reviews . 55 (1): 21– 6. doi :10.1124/pr.55.1.3. PMID  12615952. S2CID  1572317.
  9. ^ abcdefghijklm Grammatopoulos DK, Dai Y, Randeva HS, Levine MA, Karteris E, Easton AJ, Hillhouse EW (декабрь 1999 г.). «Новый сплайсированный вариант рецептора кортикотропин-рилизинг-гормона типа 1 с делецией в седьмом трансмембранном домене, присутствующем в миометрии и плодных оболочках беременной женщины». Молекулярная эндокринология . 13 (12): 2189– 202. doi : 10.1210/mend.13.12.0391 . PMID  10598591.
  10. ^ abc Paschos KA, Chouridou E, Koureta M, Lambropoulou M, Kolios G, Chatzaki E (апрель 2013 г.). «Система рилизинг-фактора кортикотропина в печени: экспрессия, действия и возможные последствия в физиологии и патологии печени». Hormones . 12 (2): 236– 45. doi : 10.14310/horm.2002.1407 . PMID  23933692.
  11. ^ Rosinger ZJ, Jacobskind JS, De Guzman RM, Justice NJ, Zuloaga DG (июнь 2019 г.). «Половой диморфизм распределения рецептора 1 кортикотропин-рилизинг-фактора в паравентрикулярном гипоталамусе». Neuroscience . 409 : 195– 203. doi :10.1016/j.neuroscience.2019.04.045. PMC 6897333 . PMID  31055007. 
  12. ^ abcd Henckens MJ, Deussing JM, Chen A (октябрь 2016 г.). «Регионально-специфические роли системы кортиколиберин-рилизинг-фактор-урокортина при стрессе». Nature Reviews. Neuroscience . 17 (10): 636– 51. doi :10.1038/nrn.2016.94. PMID  27586075. S2CID  5028285.
  13. ^ ab Gammie SC, Bethea ED, Stevenson SA (март 2007 г.). «Измененные материнские профили у мышей с дефицитом рецептора 1 кортикотропин-рилизинг-фактора». BMC Neuroscience . 8 : 17. doi : 10.1186/1471-2202-8-17 . PMC 1821036 . PMID  17331244. 
  14. ^ «Ген Энтреза: рецептор кортикотропин-рилизинг-гормона CRHR1 1».
  15. ^ Не З., Швейцер П., Робертс А.Дж., Мадамба С.Г., Мур С.Д., Сиггинс Г.Р. (март 2004 г.). «Этанол усиливает ГАМКергическую передачу в центральной миндалине через рецепторы CRF1». Наука . 303 (5663): 1512– 4. Бибкод : 2004Sci...303.1512N. дои : 10.1126/science.1092550. PMID  15001778. S2CID  7312138.
  16. ^ D'Anna KL, Gammie SC (апрель 2009). «Активация рецептора 2 кортиколиберина в латеральной перегородке отрицательно регулирует материнскую защиту». Behavioral Neuroscience . 123 (2): 356–68 . doi :10.1037/a0014987. PMID  19331459.
  17. ^ Лавджой Д., Чанг Б., Лавджой Н., Дель Кастильо Дж. (2014) Происхождение и функциональная эволюция рецепторов кортикотропин-рилизинг-гормона. J Mol Endocrinol
  18. ^ Tantisira KG, Lake S, Silverman ES, Palmer LJ, Lazarus R, Silverman EK, Liggett SB, Gelfand EW, Rosenwasser LJ, Richter B, Israel E, Wechsler M, Gabriel S, Altshuler D, Lander E, Drazen J, Weiss ST (июль 2004 г.). «Фармакогенетика кортикостероидов: ассоциация вариантов последовательности в CRHR1 с улучшенной функцией легких у астматиков, лечившихся ингаляционными кортикостероидами». Human Molecular Genetics . 13 (13): 1353– 9. doi : 10.1093/hmg/ddh149 . PMID  15128701.
  19. ^ Kehne JH (июнь 2007 г.). «Рецептор CRF1, новая мишень для лечения депрессии, тревожности и расстройств, связанных со стрессом». CNS & Neurological Disorders Drug Targets . 6 (3): 163– 82. doi :10.2174/187152707780619344. PMID  17511614.
  20. ^ Ising M, Holsboer F (декабрь 2007 г.). «Антагонисты рецепторов CRH-sub-1 для лечения депрессии и тревоги». Experimental and Clinical Psychopharmacology . 15 (6): 519–28 . doi :10.1037/1064-1297.15.6.519. PMID  18179304.
  21. ^ Byers HM, Dagle JM, Klein JM, Ryckman KK, McDonald EL, Murray JC, Borowski KS (февраль 2012 г.). «Изменения в CRHR1 связаны с персистирующей легочной гипертензией новорожденных». Pediatric Research . 71 (2): 162– 7. doi :10.1038/pr.2011.24. PMC 3718388 . PMID  22258127. 
  22. ^ Gottowik J, Goetschy V, Henriot S, Kitas E, Fluhman B, Clerc RG, Moreau JL, Monsma FJ, Kilpatrick GJ (октябрь 1997 г.). «Маркировка рецепторов CRF1 и CRF2 с использованием нового радиолиганда, [3H]-урокортина». Neuropharmacology . 36 (10): 1439– 46. doi :10.1016/S0028-3908(97)00098-1. PMID  9423932. S2CID  6235036.
  23. ^ Donaldson CJ, Sutton SW, Perrin MH, Corrigan AZ, Lewis KA, Rivier JE, Vaughan JM, Vale WW (май 1996). «Клонирование и характеристика человеческого урокортина». Эндокринология . 137 (5): 2167– 70. doi : 10.1210/endo.137.5.8612563 . PMID  8612563.

Дальнейшее чтение

  • Taché Y, Martinez V, Wang L, Million M (апрель 2004 г.). «Сигнальные пути рецептора CRF1 участвуют в стрессовых изменениях функции толстой кишки и висцерочувствительности: последствия для синдрома раздраженного кишечника». British Journal of Pharmacology . 141 (8): 1321– 30. doi :10.1038/sj.bjp.0705760. PMC  1574904 . PMID  15100165.
  • Маклин М., Бизитс А., Дэвис Дж., Вудс Р., Лоури П., Смит Р. (май 1995 г.). «Плацентарные часы, контролирующие продолжительность человеческой беременности». Nature Medicine . 1 (5): 460– 3. doi :10.1038/nm0595-460. PMID  7585095. S2CID  27897688.
  • Polymeropoulos MH, Torres R, Yanovski JA, Chandrasekharappa SC, Ledbetter DH (июль 1995 г.). «Ген рецептора рилизинг-фактора кортикотропина человека (CRHR) отображается на хромосоме 17q12-q22». Genomics . 28 (1): 123– 4. doi :10.1006/geno.1995.1118. PMID  7590738.
  • Chen R, Lewis KA, Perrin MH, Vale WW (октябрь 1993 г.). «Экспрессионное клонирование рецептора человеческого кортикотропин-рилизинг-фактора». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (19): 8967– 71. Bibcode :1993PNAS...90.8967C. doi : 10.1073/pnas.90.19.8967 . PMC  47482 . PMID  7692441.
  • Ross PC, Kostas CM, Ramabhadran TV (декабрь 1994 г.). «Вариант рецептора человеческого кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF): клонирование, экспрессия и фармакология». Biochemical and Biophysical Research Communications . 205 (3): 1836– 42. doi :10.1006/bbrc.1994.2884. PMID  7811272.
  • Opdenakker G, Fiten P, Nys G, Froyen G, Van Roy N, Speleman F, Laureys G, Van Damme J (май 1994). "Человеческий ген MCP-3 (SCYA7): клонирование, анализ последовательности и отнесение к кластеру генов хемокина CC на хромосоме 17q11.2-q12". Genomics . 21 (2): 403– 8. doi :10.1006/geno.1994.1283. PMID  7916328.
  • Vita N, Laurent P, Lefort S, Chalon P, Lelias JM, Kaghad M, Le Fur G, Caput D, Ferrara P (ноябрь 1993 г.). "Первичная структура и функциональная экспрессия рецепторов рилизинг-фактора гипофиза мыши и мозга человека". FEBS Letters . 335 (1): 1– 5. Bibcode : 1993FEBSL.335....1V. doi : 10.1016/0014-5793(93)80427-V . PMID  8243652. S2CID  24927925.
  • Donaldson CJ, Sutton SW, Perrin MH, Corrigan AZ, Lewis KA, Rivier JE, Vaughan JM, Vale WW (май 1996 г.). «Клонирование и характеристика человеческого урокортина». Эндокринология . 137 (5): 2167– 70. doi : 10.1210/endo.137.5.8612563 . PMID  8612563.
  • Liaw CW, Grigoriadis DE, Lovenberg TW, De Souza EB, Maki RA (июнь 1997 г.). «Локализация лиганд-связывающих доменов рецептора человеческого кортикотропин-рилизинг-фактора: подход с использованием химерных рецепторов». Молекулярная эндокринология . 11 (7): 980– 5. doi : 10.1210/mend.11.7.9946 . PMID  9178757.
  • Asakura H, Zwain IH, Yen SS (август 1997 г.). «Экспрессия генов, кодирующих кортиколиберин-рилизинг-фактор (CRF), рецептор CRF типа 1 и белок, связывающий CRF, и локализация продуктов генов в яичниках человека». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 82 (8): 2720– 5. doi : 10.1210/jcem.82.8.4119 . PMID  9253360.
  • Gottowik J, Goetschy V, Henriot S, Kitas E, Fluhman B, Clerc RG, Moreau JL, Monsma FJ, Kilpatrick GJ (октябрь 1997 г.). «Маркировка рецепторов CRF1 и CRF2 с использованием нового радиолиганда, [3H]-урокортина». Neuropharmacology . 36 (10): 1439– 46. doi :10.1016/S0028-3908(97)00098-1. PMID  9423932. S2CID  6235036.
  • Grammatopoulos D, Dai Y, Chen J, Karteris E, Papadopoulou N, Easton AJ, Hillhouse EW (июль 1998 г.). «Человеческий рецептор кортикотропин-рилизинг-гормона: различия в экспрессии подтипов между беременной и небеременной миометрией». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 83 (7): 2539– 44. doi : 10.1210/jcem.83.7.4985 . PMID  9661640. S2CID  6704718.
  • Sakai K, Yamada M, Horiba N, Wakui M, Demura H, Suda T (сентябрь 1998 г.). «Геномная организация рецептора человеческого кортикотропин-рилизинг-фактора типа 1». Gene . 219 ( 1– 2): 125– 30. doi :10.1016/S0378-1119(98)00322-9. PMID  9757017.
  • Grammatopoulos DK, Dai Y, Randeva HS, Levine MA, Karteris E, Easton AJ, Hillhouse EW (декабрь 1999 г.). «Новый сплайсированный вариант рецептора кортикотропин-рилизинг-гормона типа 1 с делецией в седьмом трансмембранном домене, присутствующем в миометрии и плодных оболочках беременной женщины». Молекулярная эндокринология . 13 (12): 2189– 202. doi : 10.1210/mend.13.12.0391 . PMID  10598591.
  • Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson C, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fischer W, Bilezikjian L, Rivier J, Sawchenko PE, Vale WW (июнь 2001 г.). «Идентификация урокортина III, дополнительного члена семейства кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF) с высоким сродством к рецептору CRF2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (13): 7570– 5. Bibcode : 2001PNAS...98.7570L. doi : 10.1073/pnas.121165198 . PMC  34709. PMID  11416224.
  • Perrin MH, Fischer WH, Kunitake KS, Craig AG, Koerber SC, Cervini LA, Rivier JE, Groppe JC, Greenwald J, Møller Nielsen S, Vale WW (август 2001 г.). «Экспрессия, очистка и характеристика растворимой формы первого внеклеточного домена рецептора рилизинг-фактора кортикотропина 1-го типа человека». Журнал биологической химии . 276 (34): 31528– 34. doi : 10.1074/jbc.M101838200 . PMID  11425856.
  • Писарчик А., Сломински А.Т. (декабрь 2001 г.). «Альтернативный сплайсинг рецепторов CRH-R1 в коже человека и мыши: идентификация новых вариантов и их дифференциальная экспрессия». FASEB Journal . 15 (14): 2754– 6. doi : 10.1096/fj.01-0487fje . PMID  11606483. S2CID  16126419.
  • Грациани Дж., Тентори Л., Портарена И., Барбарино М., Трингали Г., Поццоли Г., Наварра П. (март 2002 г.). «CRH ингибирует рост клеток аденокарциномы эндометрия человека посредством CRH-рецептора 1-опосредованной активации пути цАМФ-PKA». Эндокринология . 143 (3): 807– 13. doi : 10.1210/en.143.3.807 . ПМИД  11861501.
  • King JS, Bishop GA (декабрь 2002 г.). «Распределение и клеточная локализация CRF-R1 в черве мозжечка постнатальной мыши». Experimental Neurology . 178 (2): 175– 85. doi : 10.1006/exnr.2002.8052 . PMID  12504877. S2CID  23795070.
  • "Рецепторы кортиколиберина: CRF1". База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Архивировано из оригинала 2015-11-20 . Получено 04.12.2008 .
  • Кортикотропин-высвобождающий+гормон+рецепторы в Национальной медицинской библиотеке США Медицинские предметные рубрики (MeSH)
  • CRF+рецептор+тип+1 в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P34998 (рецептор 1 кортиколиберина) на сайте PDBe-KB .

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Рецептор_гормона_высвобождающего_кортикотропин_1&oldid=1265117041"