АТФ-цитратсинтаза
Класс ферментов

АТФ-цитратсинтаза
Идентификаторы
Номер ЕС2.3.3.8
Номер CAS9027-95-6
Базы данных
ИнтЭнзIntEnz вид
БРЕНДАзапись BRENDA
ExPASyNiceZyme вид
КЕГГзапись KEGG
МетаЦикметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDBRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки
Человеческая АТФ-цитратлиаза
Кристаллическая структура человеческой АТФ-цитратлиазы в комплексе с цитратом, коферментом А и Mg.АДФ. [1]
Идентификаторы
СимволАКЛИ
Альтернативные символыACL
ген NCBI47
HGNC115
ОМИМ108728
ПДБ3MWE, 3PFF, 5TDE, 5TDF, 5TDM, 5TDZ, 5TE1, 5TEQ, 5TES, 5TET, 6HXH, 6HXK, 6HXL, 6HXM, 6O0H, 6QFB 3MWD, 3MWE, 3PFF, 5TDE, 5TDF, 5TDM, 5TDZ, 5TE1, 5TEQ, 5TES, 5TET, 6HXH, 6HXK, 6HXL, 6HXM, 6O0H, 6QFB
РефСекNM_001096
UniProtР53396
Другие данные
Номер ЕС2.3.3.8
ЛокусХр. 17 q21.2
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

АТФ-цитратсинтаза (также АТФ-цитратлиаза (ACLY) ) — это фермент , который у животных катализирует важный этап биосинтеза жирных кислот . [2] Превращая цитрат в ацетил-КоА , фермент связывает углеводный метаболизм , который дает цитрат в качестве промежуточного продукта , с биосинтезом жирных кислот , который потребляет ацетил-КоА. [3] В растениях АТФ-цитратлиаза генерирует цитозольные предшественники ацетил-КоА тысяч специализированных метаболитов , включая воски , стерины и поликетиды . [4]

Функция

АТФ-цитратлиаза является основным ферментом, ответственным за синтез цитозольного ацетил-КоА во многих тканях. Фермент представляет собой тетрамер , состоящий из, по-видимому, идентичных субъединиц. У животных продукт, ацетил-КоА, используется в нескольких важных биосинтетических путях, включая липогенез и холестерогенез . [5] Он активируется инсулином. [6]

В растениях АТФ-цитратлиаза генерирует ацетил-КоА для цитозольно-синтезированных метаболитов; Ацетил-КоА не транспортируется через субклеточные мембраны растений. Такие метаболиты включают: удлиненные жирные кислоты (используются в маслах семян, мембранных фосфолипидах , церамидных фрагментах сфинголипидов , кутикуле , кутине и суберине ); флавоноиды ; малоновая кислота ; ацетилированные фенолы , алкалоиды , изопреноиды , антоцианы и сахара ; и изопреноиды , полученные из мевалоната (например, сесквитерпены , стерины, брассиностероиды ); малонил- и ацил-производные (d-аминокислоты, малонилированные флавоноиды, ацилированные, пренилированные и малонированные белки). [4] Биосинтез жирных кислот de novo в растениях происходит в пластидах ; таким образом, АТФ-цитратлиаза не имеет отношения к этому пути.

Реакция

АТФ-цитратлиаза отвечает за катализ превращения цитрата и кофермента А (КоА) в ацетил-КоА и оксалоацетат , что обусловлено гидролизом АТФ . [3] В присутствии АТФ и КоА цитратлиаза катализирует расщепление цитрата с образованием ацетил-КоА, оксалоацетата , аденозиндифосфата (АДФ) и ортофосфата (P i ):

цитрат + АТФ + КоА → оксалоацетат + ацетил-КоА + АДФ + Pi

Ранее этому ферменту был присвоен номер EC 4.1.3.8. [7]

Расположение

Фермент находится в цитозоле у ​​растений [4] и животных. [8] [9]

Структура

Фермент состоит из двух субъединиц в зеленых растениях (включая Chlorophyceae , Marchantimorpha, Bryopsida , Pinaceae , однодольные и эвдикоты ), некоторых видах грибов , глаукофитов , хламидомонад и прокариот .

Ферменты ACL у животных являются гомомерными; слияние генов ACLA и ACLB , вероятно, произошло на ранних этапах эволюционной истории этого царства. [4]

Цитратлиаза млекопитающих АТФ имеет N-концевой цитратсвязывающий домен, который принимает складку Россмана , за которым следуют домен связывания CoA и домен CoA-лигазы, а затем домен C-концевой цитратсинтазы. Расщелина между доменами связывания CoA и цитратсинтазы образует активный сайт фермента, где связываются как цитрат, так и ацетил-кофермент А.

В 2010 году структура усеченной человеческой АТФ-цитратлиазы была определена с помощью рентгеновской дифракции с разрешением 2,10 Å . [3] В 2019 году полная структура человеческого ACLY в комплексе с субстратами коферментом А, цитратом и Mg.ADP была определена с помощью рентгеновской кристаллографии с разрешением 3,2 Å. [1] Кроме того, в 2019 году полная структура ACLY в комплексе с ингибитором была определена методами крио-ЭМ с разрешением 3,7 Å. [10] Дополнительные структуры гетеромерного ACLY-A/B из зеленых серных бактерий Chlorobium limicola и археи Methanosaeta concilii показывают, что архитектура ACLY эволюционно консервативна . [1] Полные структуры ACLY показали, что тетрамерный белок олигомеризуется через свой С-концевой домен. C-концевой домен не наблюдался в ранее определенных усеченных кристаллических структурах. C-концевая область ACLY собирается в тетрамерный модуль, который структурно похож на цитрил-КоА-лиазу (CCL), обнаруженную в глубоко ветвящихся бактериях. [1] [11] Этот модуль CCL катализирует расщепление промежуточного продукта цитрил-КоА на продукты ацетил-КоА и оксалоацетат. В 2019 году также были зарегистрированы крио-ЭМ-структуры человеческого ACLY, отдельно или связанные с субстратами или продуктами. [12] [13] ACLY образует гомотетрамер с жестким модулем гомологии цитратсинтазы (CSH), окруженным четырьмя гибкими доменами гомологии ацетил-КоА-синтетазы (ASH); CoA связан на интерфейсе CSH–ASH во взаимоисключающих продуктивных или непродуктивных конформациях. Структура каталитического мутанта ACLY в присутствии субстратов АТФ, цитрата и CoA выявляет CoA и фосфор-цитратный интермедиат в N-концевом домене. Крио-ЭМ структуры продуктов, связанных с ACLY, и субстратов, связанных с ACLY, также были определены при 3,0 Å и 3,1 Å. ЭМ структура мутанта E599Q в комплексе с CoA и фосфор-цитратным интермедиатом была определена при разрешении 2,9 Å. Сравнение этих структур апо-ACLY и лигандов, связанных с ACLY, продемонстрировало конформационные изменения в домене ASH (N-концевой домен) при связывании различных лигандов.

Фармакология

Действие фермента может быть подавлено конъюгатом кофермента А бемпедоевой кислоты , соединением, которое снижает уровень холестерина ЛПНП у людей. [14] Препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами в феврале 2020 года для использования в Соединенных Штатах.

Ссылки

  1. ^ abcd Вершуерен К.Х., Бланше С., Феликс Дж., Дансеркоер А., Де Вос Д., Блох Ю. и др. (апрель 2019 г.). «Структура АТФ-цитратлиазы и происхождение цитратсинтазы в цикле Кребса» (PDF) . Природа . 568 (7753): 571–575 . Бибкод : 2019Natur.568..571V. дои : 10.1038/s41586-019-1095-5. PMID  30944476. S2CID  92999924.
  2. ^ Elshourbagy NA, Near JC, Kmetz PJ, Wells TN, Groot PH, Saxty BA и др. (март 1992 г.). «Клонирование и экспрессия кДНК человеческой АТФ-цитратлиазы». European Journal of Biochemistry . 204 (2): 491– 9. doi : 10.1111/j.1432-1033.1992.tb16659.x . PMID  1371749.
  3. ^ abc Sun T, Hayakawa K, Bateman KS, Fraser ME (август 2010 г.). «Идентификация сайта связывания цитрата человеческой АТФ-цитратлиазы с использованием рентгеновской кристаллографии». Журнал биологической химии . 285 (35): 27418– 28. doi : 10.1074/jbc.M109.078667 . PMC 2930740. PMID  20558738 . 
  4. ^ abcd Fatland BL, Ke J, Anderson MD, Mentzen WI, Cui LW, Allred CC и др. (октябрь 2002 г.). «Молекулярная характеристика гетеромерной АТФ-цитратлиазы, которая генерирует цитозольный ацетил-коэнзим A в Arabidopsis». Физиология растений . 130 (2): 740–56 . doi :10.1104/pp.008110. PMC 166603. PMID  12376641. 
  5. ^ «Ген Энтреза: АТФ-цитратлиаза».
  6. ^ Guay C, Madiraju SR, Aumais A, Joly E, Prentki M (декабрь 2007 г.). «Роль АТФ-цитратлиазы, яблочного фермента и цикла пирувата/цитрата в секреции инсулина, вызванной глюкозой». Журнал биологической химии . 282 (49): 35657– 65. doi : 10.1074/jbc.M707294200 . PMID  17928289.
  7. ^ АТФ+цитрат+лиаза в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  8. ^ Zaidi N, Swinnen JV, Smans K (2012). «АТФ-цитратлиаза: ключевой игрок в метаболизме рака». Cancer Research . 72 (15): 3709– 3714. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-11-4112 . PMID  22787121.
  9. ^ Pietrocola F, Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Madeo F, Kroemer G (2015). «Ацетил-коэнзим A: центральный метаболит и вторичный мессенджер». Клеточный метаболизм . 21 (6): 805–821 . doi : 10.1016/j.cmet.2015.05.014 . PMID  26039447.
  10. ^ Вей Дж., Лейт С., Куай Дж., Терриен Э., Рафи С., Харвуд Х.Дж. и др. (апрель 2019 г.). «Аллостерический механизм мощного ингибирования АТФ-цитратлиазы человека». Природа . 568 (7753): 566–570 . Бибкод : 2019Natur.568..566W. дои : 10.1038/s41586-019-1094-6. PMID  30944472. S2CID  93000843.
  11. ^ Aoshima M, Ishii M, Igarashi Y (май 2004 г.). "Новый фермент, цитрил-КоА-лиаза, катализирующий второй этап реакции расщепления цитрата в Hydrogenobacter thermophilus TK-6". Молекулярная микробиология . 52 (3): 763– 70. doi :10.1111/j.1365-2958.2004.04010.x. PMID  15101982. S2CID  32105039.
  12. ^ Wei X, Schultz K, Bazilevsky GA, Vogt A, Marmorstein R (январь 2020 г.). «Молекулярная основа производства ацетил-КоА АТФ-цитратлиазой». Nature Structural & Molecular Biology . 27 (1): 33– 41. doi :10.1038/s41594-019-0351-6. PMC 8436250 . PMID  31873304. 
  13. ^ Wei X, Schultz K, Bazilevsky GA, Vogt A, Marmorstein R (май 2020 г.). «Исправление автора: Молекулярная основа для производства ацетил-КоА АТФ-цитратлиазой». Nature Structural & Molecular Biology . 27 (5): 511– 513. doi : 10.1038/s41594-020-0421-9 . PMC 8439269 . PMID  32242119. 
  14. ^ Ray KK, Bays HE, Catapano AL, Lalwani ND, Bloedon LT, Sterling LR и др. (Исследование CLEAR Harmony) (март 2019 г.). «Безопасность и эффективность бемпедоевой кислоты для снижения уровня холестерина ЛПНП». The New England Journal of Medicine . 380 (11): 1022–1032 . doi : 10.1056/NEJMoa1803917 . hdl : 10044/1/68213 . PMID  30865796.

Дальнейшее чтение

  • Lovell SC, Davis IW, Arendall WB, de Bakker PI, Word JM, Prisant MG и др. (Февраль 2003 г.). "Проверка структуры по геометрии Calpha: отклонение phi,psi и Cbeta". Proteins . 50 (3): 437– 50. doi :10.1002/prot.10286. PMID  12557186. S2CID  8358424.
  • Lill U, Schreil A, Eggerer H (июль 1982). «Выделение ферментативно активных фрагментов, образованных ограниченным протеолизом АТФ-цитратлиазы». European Journal of Biochemistry . 125 (3): 645–50 . doi :10.1111/j.1432-1033.1982.tb06731.x. PMID  6749502.
  • Srere PA, Lipmann F (1953). "Ферментативная реакция между цитратом, аденозинтрифосфатом и коферментом A". Журнал Американского химического общества . 75 (19): 4874. doi :10.1021/ja01115a547.

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=АТФ_цитрат_синтаза&oldid=1253943570"