Хроматолиз

В клеточной нейробиологии хроматолиз — это растворение телец Ниссля в теле клетки нейрона . Это вызванная реакция клетки, обычно вызываемая аксотомией , ишемией , токсичностью для клетки, истощением клеток, вирусными инфекциями и гибернацией у низших позвоночных. Восстановление нейронов посредством регенерации может происходить после хроматолиза, но чаще всего это предшественник апоптоза . Событие хроматолиза также характеризуется заметной миграцией ядра к периферии клетки и увеличением размера ядрышка , ядра и тела клетки. ^[1] Термин «хроматолиз» первоначально использовался в 1940-х годах для описания наблюдаемой формы гибели клетки, характеризующейся постепенным распадом ядерных компонентов; процесс, который сейчас называется апоптозом. ^[2] Хроматолиз до сих пор используется как термин для обозначения особого процесса апоптоза в нейрональных клетках, при котором распадается вещество Ниссля.

В 1885 году исследователь Вальтер Флемминг описал умирающие клетки в дегенерирующих фолликулах яичников млекопитающих . Клетки показали различные стадии пикнотического хроматина. Эти стадии включали конденсацию хроматина , которую Флемминг описал как «полумесяцеобразную» форму и выглядящую как «хроматиновые шарики» или структуры, напоминающие большие, гладкие и круглые электронно-плотные массы хроматина. Другие стадии включали фракционирование клеток на более мелкие тельца. Флемминг назвал этот дегенеративный процесс «хроматолизом», чтобы описать постепенный распад ядерных компонентов. Процесс, который он описал, теперь соответствует относительно новому термину, апоптоз, для описания смерти клетки . ^[2]

Примерно в то же время, когда Флемминг проводил исследования, хроматолиз также изучался в лактирующих молочных железах и в клетках рака молочной железы . Наблюдая за регрессией фолликулов яичников у млекопитающих, утверждалось, что необходим клеточный процесс, который уравновешивает пролиферацию клеток путем митоза. В то время предполагалось, что хроматолиз играет важную роль в этом физиологическом процессе. Считалось также, что хроматолиз отвечает за необходимую элиминацию клеток в различных органах во время развития. Опять же, эти расширенные определения хроматолиза согласуются с тем, что мы сейчас называем апоптозом.

В 1952 году исследования еще раз подтвердили роль хроматолиза в изменении физиологии клеток во время процессов клеточной смерти в эмбриональном развитии. Было также отмечено, что целостность митохондрий сохраняется во время хроматолиза.

К 1970-м годам были идентифицированы консервативные структурные особенности хроматолиза. Постоянные особенности хроматолиза включали конденсацию цитоплазмы и хроматина, сморщивание клеток, образование «хроматиновых шариков», неповрежденные нормальные органеллы и фрагментацию клеток, наблюдаемую по почкованию фрагментов, заключенных в клеточной мембране. Эти почковавшиеся фрагменты были названы «апоптотическими тельцами», таким образом, придумав название «апоптоз» для описания этой формы клеточной смерти. Авторы этих исследований, скорее всего, незнакомые с более старыми публикациями по хроматолизу, по сути описывали апоптоз как процесс, идентичный хроматолизу. ^[2]

Центральный хроматолиз является наиболее распространенной формой хроматолиза и характеризуется потерей или дисперсией телец Ниссля, начинающейся около ядра в центре нейрона, а затем распространяющейся периферически к плазматической мембране. Также для центрального хроматолиза характерно смещение ядра к периферии перикариона . [ ^{3] [4] [5]} В процессе центрального хроматолиза наблюдаются и другие клеточные изменения. Процесс растворения Ниссля менее выражен по направлению к периферии клеточного тела нейрона, где могут присутствовать нормально выглядящие тельца Ниссля. ^{[1] Часто наблюдается} гиперплазия нейрофиламентов , однако ее степень варьируется. Количество аутофагических вакуолей и лизосомальных структур часто увеличивается во время центрального хроматолиза. Изменения могут также происходить в других органеллах, таких как аппарат Гольджи и нейротрубочки . Однако точное значение этих изменений в настоящее время неизвестно. В нейронах, получающих аксональную перерезку, центральный хроматолиз наблюдается в области между ядром и аксонным холмиком после....... ^[6]

Периферический хроматолиз встречается гораздо реже, но, как сообщается, происходит после аксотомии и ишемии у некоторых видов. Периферический хроматолиз по сути является противоположностью центрального хроматолиза, при котором распад телец Ниссля начинается на периферии нейрона и распространяется внутрь к ядру клетки. Периферический хроматолиз наблюдается при хроматолизе, вызванном литием, и он может быть полезен для исследования и опровержения гипотезы о том, что волны ферментативной активности всегда прогрессируют из перинуклеарной области или области, расположенной вокруг ядра, к периферии клетки. ^[7]

Когда аксон поврежден, весь нейрон реагирует, чтобы обеспечить повышенную метаболическую активность, которая необходима для регенерации аксона. Часть этой реакции включает структурные изменения, вызванные событием хроматолиза. ^[9] Увеличение ядерных компонентов из-за аксотомии можно объяснить изменением цитоскелета клетки . Цитоскелет поддерживает ядерные компоненты клетки и размер тела клетки в нейронах. Увеличение белка внутри нейрона приводит к этому изменению цитоскелета. Например, наблюдается увеличение фосфорилированных белков нейрофиламентов и компонентов цитоскелета, тубулина и актина , в нейронах, подвергающихся хроматолизу. ^[4] Увеличение белка можно объяснить увеличением размера цитоскелета. Изменения в цитоскелете тела клетки, по-видимому, ответственны за повышенную ядерную эксцентричность после повреждения аксона. ^{[1] [3]}

Одна из гипотез, стоящая за возникновением хроматолиза после аксотомии, заключается в том, что укорочение аксона препятствует включению аксонального цитоскелета, который формируется в поврежденном нейроне. Ядерная эксцентричность может быть связана с наличием избыточного аксонального цитоскелета между ядром и аксонным холмиком, что вызывает хроматолиз. Вторая гипотеза предполагает, что блокировка аксональных цитоскелетных белков вызывает хроматолиз. ^[8]

Аксотомия также вызывает потерю базофильного окрашивания в случае центрального хроматолиза нейрональной клетки. Потеря окрашивания начинается около ядра и распространяется к аксонному холмику. Базофильный ободок формируется, когда хроматолиз сжимает цитоплазматический скелет. ^[8]

Было показано, что интоксикация акриламидом является агентом для индукции хроматолиза. В одном исследовании группам крыс вводили акриламид в течение 3, 6 и 12 дней, и исследовали перикарионы A- и B-клеток их ганглия заднего корешка L5 . Морфологических изменений в перикарионах B-клеток не наблюдалось, однако перикарионы A-клеток демонстрировали хроматолиз у 11% и 23% популяции в группах 6 и 12 дней соответственно. Для целей исследования A-клетки были определены как нейроны ганглия, ядрышко которых было большим и располагалось в центре ядра, в то время как B-клетки имели множество ядрышек, распределенных по периферии их ядра. Интоксикация акриламидом напоминает нейронную аксотомию гистологически и механически. В каждом случае нейрон подвергается хроматолизу и атрофии тела клетки и аксона. Также оба, по-видимому, механически связаны с нарушением доставки нейрофиламента к аксону из-за снижения транспорта трофического фактора из аксона в тело клетки. ^[10]

Воздействие лития также использовалось в качестве метода для индукции хроматолиза у крыс. Исследование включало инъекцию больших доз хлорида лития самкам крыс Льюиса в течение нескольких дней. Исследование ганглиев тройничного и дорсального корешков выявило периферический хроматолиз в этих клетках. Клетки демонстрировали сниженное количество телец Ниссля по всей клетке, особенно в периферической цитоплазме, где тельца Ниссля полностью отсутствовали. Использование лития в качестве метода для индукции периферического хроматолиза может быть полезным для будущего изучения хроматолиза из-за его простоты и того факта, что он не вызывает ядерного смещения. ^[7]

Центральный хроматолиз наблюдался в передних рогах спинного мозга и двигательных нейронах пациентов с боковым амиотрофическим склерозом (БАС). ^[11] У пациентов с БАС, по-видимому, наблюдаются значительные изменения, происходящие в хроматолизированных нейрональных клетках. ^{[12] [13]} Эти изменения включают плотные конгломераты агрегированных темных митохондрий и пресинаптических пузырьков , пучки нейрофиламентов и заметное увеличение пресинаптических пузырьков. Также наблюдались изменения функции двигательных нейронов. Наиболее типичным функциональным изменением в хроматолитических двигательных нейронах является значительное уменьшение размера моносинаптических возбуждающих постсинаптических потенциалов (ВПСП). Эти моносинаптические ВПСП также, по-видимому, продлеваются в хроматолизированных клетках пациентов с БАС. Это функциональное изменение нейронов переднего рога может привести к устранению определенных возбуждающих синаптических входов и, таким образом, вызвать клиническое нарушение двигательной функции, характерное для заболевания БАС. ^[13]

Болезнь Альцгеймера — это серьезное нейродегенеративное заболевание, которое включает отмирание нейронов и синапсов. Хроматолиз наблюдался в нейронах пациентов с болезнью Альцгеймера, часто как предшественник апоптоза. Хроматолитические клетки также наблюдались при патологически похожем заболевании, известном как болезнь Пика . ^[14] В последних исследованиях наблюдался хроматолиз в клетках крыс, которые были подвергнуты отравлению медью или алюминием, которые, как предполагается, участвуют в патогенезе болезни Альцгеймера. ^{[15] [16]}

Тяжелый нейрональный хроматолиз был обнаружен в стволах мозга взрослого крупного рогатого скота с нейродегенеративным состоянием, известным как идиопатический нейрональный хроматолиз ствола мозга (IBNC). Симптомы IBNC у крупного рогатого скота клинически схожи с симптомами, характерными для губчатой ​​энцефалопатии крупного рогатого скота , также известной как болезнь коровьего бешенства. Эти симптомы включают тремор, отсутствие координации движений мышц, беспокойство и потерю веса. ^[17] На клеточном уровне IBNC характеризуется дегенерацией нейронов и аксонов в стволе мозга и черепных нервах . Заболевание также имеет значительную корреляцию с аномальной маркировкой прионного белка (PrP) в мозге. IBNC характеризуется тяжелой нейрональной, аксональной и миелиновой деградацией , сопровождающейся неподдерживающим воспалением и изменениями в губчатой ​​форме различных областей серого вещества. Также наблюдалась значительная потеря нейронов из-за дегенерации гиппокампа. Дегенеративные нейроны хроматолиза редко демонстрировали внутрицитоплазматическую маркировку PrP. ^[18]

Хроматолиз был зарегистрирован у пациентов с алкогольной энцефалопатией. Центральный хроматолиз наблюдался в основном среди нейронов в стволе мозга, особенно в ядрах моста и зубчатых ядрах мозжечка. Ядра черепных нервов, дугообразные ядра и клетки задних рогов также были затронуты. Исследования, изучающие пациентов с алкогольной энцефалопатией, свидетельствуют о центральном хроматолизе. Легкая или тяжелая дегенерация путей спинного мозга наблюдалась у пациентов с болезнью Маркиафавы-Бигнами и синдромом Вернике-Корсакова , обе формы энцефалопатии связаны с алкоголем. ^[19]

Механизмы и сигналы хроматолиза были впервые подробно исследованы в 1960-х годах и все еще заслуживают дальнейшего изучения. ^{[9] [20]} Очевидно, что аксотомия является одним из наиболее прямых индукторов хроматолиза, и если бы дальнейшие исследования были направлены на выяснение конкретных путей, которые связывают повреждение аксонов с хроматолизом, то могли бы быть разработаны потенциальные методы лечения для остановки хроматолитической реакции нейронов и смягчения пагубных последствий дегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и БАС. ^[20]