Дефицит лизосомальной кислой липазы
Медицинское состояние
Дефицит лизосомальной кислой липазы
Другие именаболезнь Вольмана
ЛАЛ-Д имеет аутосомно-рецессивный тип наследования .
СпециальностьМедицинская генетика , Гепатология
Обычное началоврожденный

Дефицит лизосомальной кислой липазы ( дефицит ЛАЛ или ЛАЛ-Д ) или болезнь Вольмана — это аутосомно-рецессивное врожденное нарушение метаболизма , которое приводит к тому, что организм не вырабатывает достаточно активного фермента лизосомальной кислой липазы (ЛАЛ) . Этот фермент играет важную роль в расщеплении жирового материала ( эфиров холестерина и триглицеридов ) в организме. [1] Младенцы, дети и взрослые с дефицитом ЛАЛ испытывают ряд серьезных проблем со здоровьем. Недостаток фермента ЛАЛ может привести к накоплению жирового материала в ряде органов тела, включая печень , селезенку , кишечник , в стенках кровеносных сосудов и других важных органах.

Классическим проявлением является рвота и отсутствие набора веса у новорожденного с меловыми двусторонними надпочечниковыми кальцификатами на снимках, при этом ожидаемая продолжительность жизни редко превышает год. [2] Очень низкие уровни фермента LAL приводят к дефициту LAL. Дефицит LAL обычно поражает младенцев в первый год жизни. Накопление жира в стенках кишечника при раннем начале заболевания приводит к серьезным проблемам с пищеварением, включая мальабсорбцию , состояние, при котором кишечник не может усваивать питательные вещества и калории из пищи. Из-за этих осложнений с пищеварением пораженные младенцы обычно не растут и не набирают вес с ожидаемой для их возраста скоростью ( отставание в развитии ). По мере прогрессирования заболевания оно может вызвать опасную для жизни дисфункцию печени или печеночную недостаточность . [3]

Младенцы хронически больны с рождения и редко выживают после первого года жизни. В 2015 году в США и ЕС была одобрена заместительная ферментная терапия себелипаза альфа . Терапия была дополнительно одобрена в Японии в 2016 году.

Симптомы и признаки

У младенцев могут возникнуть трудности с кормлением, проявляющиеся в частой рвоте, диарее, вздутии живота и неспособности набрать вес, а иногда и в потере веса. [2]

По мере прогрессирования заболевания у младенцев, увеличение накопления жира в печени приводит к другим осложнениям, включая пожелтение кожи и белков глаз ( желтуха ) и постоянную субфебрильную температуру. Ультразвуковое исследование показывает накопление мелового материала ( кальцификацию ) в надпочечниках примерно у половины младенцев с LAL-D. [2] [4] Осложнения LAL-D прогрессируют с течением времени, в конечном итоге приводя к опасным для жизни проблемам, таким как крайне низкий уровень циркулирующих эритроцитов (тяжелая анемия ), дисфункция или недостаточность печени и физическое истощение ( кахексия ). [2]

Дети старшего возраста или взрослые обычно проявляют широкий спектр признаков и симптомов, которые совпадают с другими расстройствами. [5] У них может быть диарея, боль в животе, рвота или плохой рост, признак мальабсорбции . У них могут быть признаки проблем с желчными протоками , такие как зуд, желтуха, бледный стул или темная моча. Их кал может быть чрезмерно жирным . У них часто бывает увеличенная печень , заболевания печени и могут быть желтоватые отложения жира под кожей , обычно вокруг век. [2] [5] Заболевание часто не диагностируется у взрослых. [6] У человека может быть история преждевременной болезни сердца или преждевременного инсульта. [2]

Причина

Дефицит лизосомальной кислой липазы — это генетическое заболевание , которое является аутосомно-рецессивным . Это врожденное нарушение метаболизма , которое вызывает лизосомную болезнь накопления . [2] Это состояние вызвано мутацией гена LIPA , который кодирует белок лизосомальной липазы (также называемый лизосомальной кислой липазой или LAL), что приводит к потере нормальной функции белка. [3] Когда LAL функционирует нормально, она расщепляет эфиры холестерина и триглицериды в частицах липопротеинов низкой плотности на свободный холестерин и свободные жирные кислоты , которые организм может повторно использовать; когда LAL не функционирует, эфиры холестерина и триглицериды накапливаются в печени, селезенке и других органах. [2] [5] Накопление жира в стенках кишечника и других органов приводит к серьезным проблемам с пищеварением, включая мальабсорбцию — состояние, при котором кишечник не усваивает питательные вещества и калории из пищи, постоянную и часто сильную рвоту, частую диарею, зловонный и жирный стул (стеаторею) и задержку роста. [2]

Дефицит лизосомальной кислой липазы возникает, когда у человека есть дефекты (мутации) в обеих копиях гена LIPA. Каждый родитель человека с дефицитом LAL несет одну копию дефектного гена LIPA. При каждой беременности родители, у которых есть сын или дочь, страдающие дефицитом LAL, имеют 1 из 4 (25%) шансов родить еще одного больного ребенка. Человек, рожденный с дефектами в обоих генах LIPA, не способен вырабатывать достаточное количество фермента LAL. [5]

Диагноз

Анализы крови могут показать анемию , а их липидный профиль , как правило, аналогичен таковому у людей с более распространенной семейной гиперхолестеринемией , включая повышенный уровень общего холестерина, повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности, сниженный уровень холестерина липопротеинов высокой плотности и повышенный уровень сывороточных трансаминаз. [2]

Результаты биопсии печени обычно показывают яркий желто-оранжевый цвет, увеличенные, нагруженные липидами гепатоциты и клетки Купфера, микровезикулярный и макровезикулярный стеатоз, фиброз и цирроз. [2] Единственными окончательными тестами являются генетические, которые могут проводиться различными способами. [5]

Скрининг

Поскольку дефицит LAL наследуется, у каждого брата или сестры пораженного человека есть 25% шанс иметь патологические мутации в генах LAL как от матери, так и от отца, 50% шанс иметь патологическую мутацию только в одном гене и 25% шанс не иметь патологических мутаций. Генетическое тестирование членов семьи и генетическая пренатальная диагностика беременностей у женщин, которые находятся в группе повышенного риска, возможны, если были выявлены члены семьи, несущие патологические мутации. [5]

Управление

Дефицит LAL можно лечить с помощью себелипазы альфа , рекомбинантной формы LAL, которая была одобрена в 2015 году в США и ЕС. [7] [8] Заболевание LAL поражает < 0,2 из 10 000 человек в ЕС. [8] По оценкам аналитика Barclays, цена препарата составит около 375 000 долларов США в год. [8]

Его вводят один раз в неделю внутривенно людям с быстро прогрессирующим заболеванием в первые шесть месяцев жизни. Людям с менее агрессивным заболеванием его вводят раз в две недели. [9]

До одобрения препарата лечение младенцев было в основном сосредоточено на снижении специфических осложнений и проводилось в специализированных центрах. Конкретные вмешательства для младенцев включали переход с грудного молока или обычной бутылочной смеси на специализированную обезжиренную смесь, внутривенное кормление, антибиотики при инфекциях и заместительную стероидную терапию из-за проблем с функцией надпочечников. [2]

Статины использовались у людей с ДЛЛ до одобрения себелипазы альфа; они помогали контролировать уровень холестерина, но, по-видимому, не замедляли повреждение печени; большинству пациентов требовалась трансплантация печени . [2]

Прогноз

У младенцев с дефицитом LAL обычно проявляются признаки заболевания в первые недели жизни, и если их не лечить, они умирают в течение 6–12 месяцев из-за полиорганной недостаточности. [2] Дети старшего возраста или взрослые с LAL-D могут оставаться недиагностированными или им может быть поставлен неправильный диагноз, пока они не умрут рано от сердечного приступа или инсульта или внезапно не умрут от печеночной недостаточности. [2] Первая ферментозаместительная терапия была одобрена в 2015 году. В этих клинических испытаниях девять младенцев наблюдались в течение одного года; 6 из них прожили дольше одного года. [9] Дети старшего возраста и взрослые наблюдались в течение 36 недель. [9]

Эпидемиология

В зависимости от этнической принадлежности и географии, распространенность оценивается от 1 на 40 000 до 1 на 300 000; на основании этих оценок заболевание может быть недодиагностировано. Еврейские младенцы иракского или иранского происхождения, по-видимому, подвергаются наибольшему риску на основе исследования общины в Лос-Анджелесе, в которой распространенность составила 1 на 4200. [2] [5]

История

В 1956 году Моше Вольман вместе с двумя другими врачами опубликовал первое исследование случая дефицита LAL у ребенка, рожденного от близкородственных персидских евреев; 12 лет спустя было опубликовано исследование случая более старшего мальчика, которое оказалось первым исследованием случая LAL-D. [2] [10] [11] [12]

Исторически LAL-D рассматривался как два отдельных заболевания:

  • Болезнь Вольмана, проявляющаяся у младенцев
  • Болезнь накопления эфиров холестерина, встречающаяся у детей и взрослых

Примерно в 2010 году оба проявления стали известны как LAL-D, поскольку оба вызваны дефицитом фермента LAL. [3]

В 2015 году заместительная ферментная терапия себелипаза альфа была одобрена в США и ЕС для лечения дефицита фермента ЛАЛ у человека. [13] До одобрения этого препарата, по состоянию на 2009 год, двум самым старым пациентам в мире, выжившим после ДЛАЛ, было 4 и 11 лет; оба они прошли лечение гемопоэтическими стволовыми клетками. [14]

Направления исследований

Некоторые дети с LAL-D прошли экспериментальную терапию, называемую трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (HSCT), также известную как трансплантация костного мозга , чтобы попытаться предотвратить ухудшение заболевания. Данные скудны, но известно, что существует высокий риск серьезных осложнений, включая смерть и реакцию «трансплантат против хозяина» . [2]

Ссылки

  1. ^ "Болезнь Вольмана". Genetics Home Reference . 2016-03-21 . Получено 2016-03-25 .
  2. ^ abcdefghijklmnopqr Reiner Ž; et al. (июль 2014 г.). «Дефицит лизосомальной кислой липазы — недооцененная причина дислипидемии и дисфункции печени». Атеросклероз . 235 (1): 21– 30. doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2014.04.003 . hdl : 2318/154122 . PMID  2479299.
  3. ^ abc Reiner, Željko; Guardamagna, Ornella; Nair, Devaki; Soran, Handrean; Hovingh, Kees; Bertolini, Stefano; Jones, Simon; Ćorić, Marijana; Calandra, Sebastiano; Hamilton, John; Eagleton, Terence; Ros, Emilio (июль 2014 г.). «Дефицит лизосомальной кислой липазы — недооцененная причина дислипидемии и дисфункции печени». Атеросклероз . 235 (1): 21– 30. doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2014.04.003 . hdl : 2318/154122 . PMID  24792990.
  4. ^ Learning Radiology.com Кальцификация надпочечников
  5. ^ abcdefg Хоффман EP, Барр ML, Джованни MA и др. Дефицит лизосомальной кислой липазы. 2015 30 июля. В: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH и др., редакторы. GeneReviews [Интернет]. Сиэтл (WA): Университет Вашингтона, Сиэтл; 1993-2016.
  6. ^ Бернстайн, Донна Л.; Хюлькова, Хелена; Биалер, Мартин Г.; Десник, Роберт Дж. (июнь 2013 г.). «Болезнь накопления эфиров холестерина: обзор результатов у 135 пациентов с недодиагностированным заболеванием». Журнал гепатологии . 58 (6): 1230–1243 . doi : 10.1016/j.jhep.2013.02.014 . PMID  23485521.
  7. ^ Burton, BK; et al. (10 сентября 2015 г.). «Испытание себелипазы альфа фазы 3 при дефиците лизосомальной кислой липазы». New England Journal of Medicine . 373 (11): 1010–1020 . doi : 10.1056/NEJMoa1501365 . hdl : 11577/3168673 . PMID  26352813.
  8. ^ abc "Отчет о новых препаратах в Интернете для себелипазы альфа". UK Medicines Information. Архивировано из оригинала 4 марта 2016 г. Получено 10 декабря 2015 г.
  9. ^ abc Sebelipase alfa Этикетка Последнее обновление: декабрь 2015 г. См. индексную страницу FDA для этикеток здесь
  10. ^ synd/3122 в Кто это назвал?
  11. ^ Абрамов А., Шорр С., Вольман М. (март 1956 г.). «Генерализованный ксантоматоз с кальцинированными надпочечниками». AMA J Dis Child . 91 (3): 282– 6. doi :10.1001/archpedi.1956.02060020284010. PMID  13301142.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  12. ^ Фредриксон Д.С. (1963). «Недавно выявленные нарушения метаболизма холестерина». Ann Intern Med . 58 (4): 718. doi :10.7326/0003-4819-58-4-718_1.
  13. ^ "FDA одобряет первый препарат для лечения редкого ферментного расстройства у детей и взрослых". FDA. 8 декабря 2015 г. Получено 10 декабря 2015 г.
  14. ^ Tolar, J.; Petryk, A.; Khan, K.; Bjoraker, KJ; Jessurun, J.; Dolan, M.; Kivisto, T.; Charnas, L.; Shapiro, EG (2009-01-01). «Долгосрочные метаболические, эндокринные и нейропсихологические результаты трансплантации гемопоэтических клеток при болезни Вольмана». Bone Marrow Transplantation . 43 (1): 21– 27. doi :10.1038/bmt.2008.273. ISSN  1476-5365. PMID  18776925. S2CID  19347350.
  • Национальная организация редких заболеваний (НОРД)
  • Статья - ЛИЗОСОМАЛЬНАЯ КИСЛОТНАЯ ЛИПАЗА/NIH.gov
  • Статья - ДЕФИЦИТ ЛИЗОСОМАЛЬНОЙ КИСЛОТНОЙ ЛИПАЗЫ/NIH.gov
  • Информационный бюллетень о заболеваниях липидного накопления на сайте ninds.nih.gov
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Лизосомальная_кислотная_липазная_дефицитность&oldid=1258400164"