Хиральный переключатель

Левофлоксацин как пример хирального переключателя

Хиральный переключатель — это хиральный препарат , который уже был одобрен как рацемат , но был повторно разработан как отдельный энантиомер . [1] [2] Термин хиральное переключение был введен Агранатом и Канером в 1999 году [3] для описания разработки отдельных энантиомеров из рацемических препаратов. Например, левофлоксацин — это хиральный переключатель рацемического офлоксацина . Основной принцип хирального переключения заключается в том, что происходит изменение статуса хиральности. [4] В целом, термин хиральный переключатель предпочтительнее, чем рацемический переключатель, поскольку переключение обычно происходит с рацемического препарата на соответствующий отдельный энантиомер(ы). Важно понимать, что хиральные переключения рассматриваются как селекционное изобретение . [3] Селекционное изобретение — это изобретение, которое выбирает группу новых членов из ранее известного класса на основе превосходных свойств. [5] Для выражения фармакологической активности каждого из хиральных близнецов рацемического препарата были введены два технических термина: эутомер и дистомер. [6] [7] Член хирального близнеца, обладающий большей физиологической активностью, называется эутомером, а другой, обладающий меньшей активностью, называется дистомером. Соотношение эутомер/дистомер называется эвдисимическим соотношением и отражает степень энантиоселективности биологической активности. [8]

В случае стереоселективности в действии только один из компонентов в рацемической смеси является действительно активным (эутомер). Другой изомер, дистомер, следует рассматривать как примесь или изомерный балласт [9], не способствующий желаемым эффектам. Хорошо документировано, что фармакологически неактивный изомер (дистомер) может способствовать токсическим или побочным эффектам лекарств. Существует широкий спектр возможностей действия дистомера, многие из которых подтверждены экспериментально. [10] [11] Иногда версия с одним энантиомером не имеет определенных побочных эффектов, которые проявляет рацемат. И когда два энантиомера достаточно различаются по фармакологическим эффектам, может быть возможным получить патент на один или оба изомера (например, как в случае пропоксифена ). Хиральные близнецы пропоксифена отдельно продаются Eli Lilly and company. Декстропропоксифен — анальгетик (Darvon), а левопропоксифен — эффективное противокашлевое средство (Novrad). [12] [13] Интересно, что обратные торговые названия препаратов, DARVON и NOVRAD, также отражают химическую зеркальную связь. Положительным следствием этого подхода к перепроектированию является то, что он дал новую жизнь старому препарату, минимизировав или избежав нежелательных побочных эффектов. Вопрос о том, следует ли прибегать к хиральному замене, обычно решается в каждом конкретном случае. Прагматичным решением может стать подход на основе дерева решений, включающий различные факторы, такие как фармакодинамический , фармакокинетический , токсикологический профиль энантиомеров, потенциал взаимодействия энантиомеров с энантиомерами, безопасность, эффективность, соотношение риска и пользы, хиральная инверсия, устойчивость дистомеров, физико-химические свойства, стоимость разделения и производства, критерии контроля качества, маркетинговое преимущество и т. д. [14] [15] [16] [17]

Концепция

Концепция хирального переключения [4] проиллюстрирована на диаграмме. Это хиральное переключение происходит с (±) -ибупрофена на ( S )-(+)-ибупрофен ( дексибупрофен ). Нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) ибупрофен был первым хиральным препаратом класса НПВП, который был переведен на версию с одним энантиомером в 1994 году. Переключение было сделано на основе того факта, что ( S )-ибупрофен, эутомер, был более чем в 100 раз более мощным ингибитором фермента циклоксигеназы-1 (ЦОГ-1), чем ( R )-ибупрофен. [18] Более того, при введении ибупрофена в виде рацемата активный ( R )-энантиомер подвергается частичной однонаправленной хиральной инверсии (приблизительно 60%) в ( S )-энантиомер. Поэтому ожидалось, что использование одного (S)-ибупрофена даст более быстрое начало действия при меньшей дозировке. [19] Кроме того, при выборе хирального кандидата на роль хирального переключателя следует обратить внимание на тенденцию молекулы к хиральной инверсии . Например, талидомид, седативный препарат, подвергается двунаправленной хиральной инверсии или рацемизации в биологических системах. [20] [21] [4] В таких случаях усилия по хиральному переключению будут бессмысленными.

Концепция хирального переключателя

Преимущества

Существует несколько возможных потенциальных преимуществ хирального переключения или хиральных специфических препаратов. [22] К ним относятся:

  1. Улучшенный (менее сложный, более селективный) фармакодинамический профиль
  2. Более высокий терапевтический индекс (улучшенный запас безопасности)
  3. Менее сложный фармакокинетический профиль, менее сложные лекарственные взаимодействия
  4. Менее сложная связь между концентрацией в плазме и эффектом  
  5. Более рациональный терапевтический лекарственный мониторинг
  6. Подвергать пациента меньшей нагрузке на организм и, таким образом, снижать метаболическую/почечную/печеночную лекарственную нагрузку

Подход хирального переключения иногда приводил к неудачам и разочарованиям. [23]

Нормативная среда

Роли регулирующих органов также продолжают развиваться в отношении разработки хиральных переключателей. Интересной концепцией, выдвинутой в политике FDA, является концепция «связующих исследований». [24] [25] [26] [27] Когда спонсор/новатор стремится разработать один энантиомер из рацемического препарата, регулирующие органы требуют от них проведения связующих исследований. Связующие исследования — это тесты (фармакологические и токсикологические оценки), чтобы связать то, что известно об уже одобренном рацемате, и то, что неизвестно об одном изучаемом энантиомере, не возвращаясь к исходной точке, как для совершенно нового химического соединения. Цель связующих исследований — убедиться, что компании не принижают некоторый защитный эффект, предоставляемый «другим» изомером, когда они разрабатывают хиральный препарат как один энантиомер, а не как рацемат. Процедура «связующих» исследований поможет сократить количество исследований, необходимых для «нового» энантиомерного препарата. [28]

Примеры

Запущен

Хиральный переключатель, подход к реинжинирингу, позволил повторно вывести на рынок ряд рацемических препаратов в качестве хиральных специфических энантиомерных продуктов. Стратегия хирального переключения — это способ, которым большинство популярных препаратов вышли на рынок в качестве энантиочистых препаратов. Более подходящим термином может быть унихиральный. [29] [30] Но альтернативный путь — это de novo (новый) синтез хиральных специфических препаратов. [31] Хиральные переключатели могут иметь те же, очень похожие, терапевтические показания, что и исходный рацемический препарат. Но есть случаи, когда сообщалось о новых показаниях для старого препарата. В таблице ниже приведен краткий список запущенных хиральных переключателей. [22] [32]

Рацемический препаратХиральный переключатель (Унихиральные препараты) [29] [33]Фармакологическое действиеОсновное заявленное преимущество
Ибупрофен( S )-(+)-Ибупрофен; ДексибупрофенПротивовоспалительное средствоБолее быстрое начало; низкий профиль побочных эффектов
Офлоксацин( S )-(-)-Офлоксацин; ЛевофлоксацинАнтибактериальныйповышенная потенция
Кетопрофен( S )-(+)-кетопрофен; ДекскетопрофенПротивовоспалительное средствоБолее быстрое начало
Сальбутамол/Альбутерол( R )-(-)-Альбутерол; ЛевалбутеролБронходилататорСнижение побочных эффектов; улучшение профиля переносимости
Омепразол( S )-(-)-Омепазол; ЭзомепразолИнгибитор протонного насосаПовышенная активация; менее изменчивый метаболизм
Бупивакаин( S )-(-)-Бупивакаин; ЛевобупивацинМестная анестезияСнижение риска кардиотоксичности
Цетризин( R )-(-)-Цетризин; ЛевоцетиризинАнтигистаминный препаратПовышение эффективности; снижение побочных эффектов
Циталопрам( S )-(-)-циталопрам; ЭсциталопрамАнтидепрессантБолее быстрое начало действия; снижение побочных эффектов и улучшение профиля переносимости
Кетамин( S )-КетаминАнестезирующийПовышение потенции и толерантности; более быстрое восстановление

Не удалось/прервано

Переоценка отдельных энантиомеров не обошлась без проблем. Классическими примерами являются хиральные переключения флуоксетина и фенфлурамина. [4] Разработка (R)-флуоксетина была прекращена после того, как у пациентов развились аномальные сердечные ритмы. Хиральный переключатель фенфлурамина, дексфенфлурамин был снят с мирового рынка из-за легочной гипертензии. В таблице ниже перечислены несколько хиральных переключателей, отмененных или снятых из-за стереохимически сконструированной токсичности.

Рацемический препаратХиральный переключательФармакологическое действиеКомментарии
Флуоксетин(R)-ФлуоксетинАнтидепрессантЗначительное увеличение QT C; Аномальные сердечные ритмы; Прервал программу [34]
Фенфлурамин(S)-Фенфлурамин; ДексфенфлураминАнтиожирениеКлапанная болезнь сердца и легочная гипертензия; отозвано во всем мире в 1997 г. [35] [36]
ЛабеталолДилевалолБета-блокаторПовышенная гепатотоксичность [37]
ПропранололS(-)-пропранололБета-блокаторНеожиданное снижение активности бета-блокаторов [37]

Вечнозеленый

Вечнозеленый подход относится к различным стратегиям, посредством которых владельцы (новаторы/спонсоры) фармацевтических продуктов используют патентные законы и незначительные модификации лекарств для расширения своих монопольных привилегий на лекарство. [38] Патент на энантиомер — это еще одна форма вечнозеленого подхода, основанная на стратегии хирального переключения. [1] Препараты с одним энантиомером составляют более 50% из 100 самых продаваемых лекарств во всем мире. [39] Есть некоторые исследования, которые предполагают, что фармацевтические компании используют хиральное переключение для управления жизненным циклом/патентной защиты родительского рацемического препарата, а также в качестве маркетинговой стратегии. [23] [40] Фармацевтические компании поддерживают практику вечнозеленого подхода. [41] Некоторые хиральные переключения выполняются для перезапуска патентных часов для лекарства без снижения побочных эффектов или повышения эффективности. [ 42] Затем за лекарство может продолжать взиматься высокая цена. [42] Примерами являются циталопрам и эсциталопрам, а также омепразол и эзомепразол. В обоих случаях предполагаемые теоретические преимущества использовались для продвижения на рынок энантиочистых препаратов, без проведения каких-либо клинических испытаний для предоставления доказательств того, что рацемические препараты улучшают результаты, ориентированные на пациента. [42]

Переключатели метаболитов

Эта идея, переключение с препарата на метаболит, является расширением концепции хирального переключения. Целью переключения является разработка активного метаболита, который будет лишен побочных эффектов и будет иметь улучшенный терапевтический профиль по сравнению с исходным хиральным препаратом. Некоторые примеры переключения с хирального препарата на метаболит [22] (те, что есть на рынке, и другие, находящиеся на стадии исследования) включают терфенадин на фексофенадин, галофантрин на дезбутилгалофантрин и цизаприд на норцизаприд. Краткое изложение представлено в таблице ниже.

Хиральный препаратПереключатель метаболитовФармакологическое действиеОсновные заявленные преимущества
ТерфенадинФексофенадинАнтигистаминныйСнижение кардиотоксичности
ГалофантринДесбутиталофантринПротивомалярийныйСнижение кардиотоксичности
ЦизапридНорцизапридПрокинетическийПовышение эффективности; снижение кардиотоксичности

Перепрофилирование лекарств/хиральные переключатели

Перепрофилирование лекарств и хиральные переключения являются частью стратегии вторичной фармацевтики. [43] Пандемия COVID-19 увеличила перепрофилирование лекарств, и этот подход предполагает объединение двух стратегий для достижения лучших результатов. Эта комбинированная стратегия не нова, но до сих пор не была преднамеренной. Комбинированная стратегия может улучшить фармакологию, патенты, снизить затраты, ускорить время одобрения и увеличить регулирующую исключительность. Преимущества комбинированной стратегии включают превосходную фармакологию, более сильные патенты, более короткие сроки одобрения и большую эксклюзивность. Патентование этой комбинированной стратегии не считается вечнозеленым , скачкообразным переходом на другой продукт или «я тоже» . Эта перспектива требует всестороннего поиска одобренных во всем мире рацемических препаратов для повторного использования и комбинирования с хиральными переключениями.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Agranat I, Wainschtein SR (март 2010 г.). «Стратегия патентов на энантиомер лекарств». Drug Discovery Today . 15 ( 5–6 ): 163–170 . doi :10.1016/j.drudis.2010.01.007. PMID  20116449.
  2. ^ Caner H, Groner E, Levy L, Agranat I (февраль 2004 г.). «Тенденции в разработке хиральных лекарств». Drug Discovery Today . 9 (3): 105– 110. doi :10.1016/s1359-6446(03)02904-0. PMID  15038394.
  3. ^ ab Agranat I, Caner H (июль 1999). «Интеллектуальная собственность и хиральность лекарств». Drug Discovery Today . 4 (7): 313– 321. doi :10.1016/s1359-6446(99)01363-x. PMID  10377509.
  4. ^ abcd Агранат И, Канер Х, Колдуэлл Дж (октябрь 2002 г.). «Использование хиральности в работе: стратегия хиральных переключателей». Nature Reviews. Drug Discovery . 1 (10): 753– 768. doi :10.1038/nrd915. PMID  12360254. S2CID  1543301.
  5. ^ Grubb PW, Thomsen PR, Hoxie T, Wright G (2016-12-22). «Получение выданного патента». Патенты на химикаты, фармацевтику и биотехнологии . Oxford University Press. doi :10.1093/oso/9780199684731.003.0009. ISBN 978-0-19-968473-1.
  6. ^ Ариенс Э. Дж. (1984). «Стереохимия, основа для сложной бессмыслицы в фармакокинетике и клинической фармакологии». Европейский журнал клинической фармакологии . 26 (6): 663– 668. doi :10.1007/bf00541922. PMID  6092093. S2CID  30916093.
  7. ^ Ариенс Э. Дж. (1986). «Стереохимия: источник проблем в медицинской химии». Обзоры медицинских исследований . 6 (4): 451– 466. doi :10.1002/med.2610060404. PMID  3534485. S2CID  36115871.
  8. ^ Ariëns EJ, Wuis EW, Veringa EJ (январь 1988). "Стереоселективность биоактивных ксенобиотиков. Допастеровский подход в медицинской химии, фармакокинетике и клинической фармакологии". Биохимическая фармакология . 37 (1): 9– 18. doi :10.1016/0006-2952(88)90749-6. PMID  3276322.
  9. ^ Ариенс Э. Дж. (1991). «Рацемическая терапия — этические и нормативные аспекты». Европейский журнал клинической фармакологии . 41 (2): 89– 93. doi :10.1007/BF00265897. PMID  1743252. S2CID  12768116.
  10. ^ Джамали Ф., Мехвар Р., Пасутто Ф. М. (сентябрь 1989 г.). «Энантиоселективные аспекты действия и распределения лекарств: терапевтические ловушки». Журнал фармацевтических наук . 78 (9): 695–715 . doi :10.1002/jps.2600780902. PMID  2685226.
  11. ^ Райт М. Р., Джамали Ф. (февраль 1993 г.). «Методы анализа энантиомеров рацемических препаратов в фармакологических и фармакокинетических исследованиях». Журнал фармакологических и токсикологических методов . 29 (1): 1– 9. doi :10.1016/1056-8719(93)90044-f. PMID  8481555.
  12. ^ Drayer DE (август 1986). «Фармакодинамические и фармакокинетические различия между энантиомерами лекарственных средств у людей: обзор». Клиническая фармакология и терапия . 40 (2): 125– 133. doi :10.1038/clpt.1986.150. PMID  3731675. S2CID  33537650.
  13. ^ Ariens EJ (1989). Krstulovic AM (ред.). Хиральные разделения с помощью ВЭЖХ . Ellis Horwwod, Chichester. стр.  31–68 .
  14. ^ Cayen MN (1991). «Рацемические смеси и отдельные стереоизомеры: промышленные проблемы и вопросы разработки лекарств». Хиральность . 3 (2): 94–98 . doi :10.1002/chir.530030203. ISSN  0899-0042.
  15. ^ Evans AM, Nation RL, Sansom LN, Bochner F, Somogyi AA (декабрь 1988 г.). «Стереоселективное распределение лекарств: потенциальная возможность неправильной интерпретации данных о распределении лекарств». British Journal of Clinical Pharmacology . 26 (6): 771– 780. doi :10.1111/j.1365-2125.1988.tb05318.x. PMC 1386594. PMID  3242583 . 
  16. ^ Walle T, Walle UK (1986). «Фармакокинетические параметры, полученные с рацематами». Тенденции в фармакологических науках . 7 : 155– 158. doi :10.1016/0165-6147(86)90294-4. ISSN  0165-6147.
  17. ^ Гросс М., Картрайт А., Кэмпбелл Б., Болтон Р., Холмс К., Киркланд К. и др. (1993). «Нормативные требования к хиральным препаратам». Drug Information Journal . 27 (2): 453– 457. doi :10.1177/009286159302700232. ISSN  0092-8615. S2CID  72629140.
  18. ^ Mayer JM, Testa B (1997). "Фармакодинамика, фармакокинетика и токсичность энантиомеров ибупрофена". Лекарства будущего . 22 (12): 1347. doi :10.1358/dof.1997.022.12.711853. ISSN  0377-8282.
  19. ^ Колдуэлл Дж., Хатт А.Дж., Фурнель-Жиглё С. (январь 1988 г.). «Метаболическая хиральная инверсия и диспозиционная энантиоселективность 2-арилпропионовых кислот и их биологические последствия». Биохимическая фармакология . 37 (1): 105– 114. doi :10.1016/0006-2952(88)90762-9. PMID  3276314.
  20. ^ Nguyen LA, He H, Pham-Huy C (июнь 2006 г.). «Хиральные лекарства: обзор». International Journal of Biomedical Science . 2 (2): 85– 100. doi :10.59566/IJBS.2006.2085. PMC 3614593. PMID  23674971 . 
  21. ^ Aboul-Enein HY, Wainer IW (1997). Влияние стереохимии на разработку и использование лекарств . Нью-Йорк: Wiley. ISBN 0-471-59644-2. OCLC  35262289.
  22. ^ abc Tucker GT (март 2000). «Хиральные переключатели». Lancet . 355 (9209): 1085– 1087. doi :10.1016/s0140-6736(00)02047-x. PMID  10744105. S2CID  30715334.
  23. ^ ab Mansfield P, Henry D, Tonkin A (2004). «Лекарства с одним энантиомером: элегантная наука, разочаровывающие эффекты». Клиническая фармакокинетика . 43 (5): 287– 290. doi :10.2165/00003088-200443050-00002. PMID  15080762. S2CID  31664339.
  24. ^ Томашевски Дж., Румор М.М. (1994). «Стереоизомерные препараты: заявление FDA о политике и их влияние на разработку лекарств». Разработка лекарств и промышленная фармация . 20 (2): 119– 139. doi :10.3109/03639049409039080. ISSN  0363-9045.
  25. ^ Гросс М (1991). «Разработка хиральных лекарств в меняющейся нормативной среде». Regulatory Affairs . 3 : 483–494 .
  26. ^ Стинсон СК (1993-09-27). "ХИРАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВА". Архив новостей химии и машиностроения . 71 (39): 38– 65. doi :10.1021/cen-v071n039.p038. ISSN  0009-2347.
  27. ^ Стинсон СК (1995-10-09). "ХИРАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВА". Архив новостей химии и машиностроения . 73 (41): 44– 546274. doi :10.1021/cen-v073n041.p044. ISSN  0009-2347.
  28. ^ Кумкумян CS (1990). «Регулятивные соображения относительно стереоизомеров в лекарственных продуктах». Журнал информации о лекарственных средствах . 24 (1): 125– 127. doi :10.1177/009286159002400124. ISSN  0092-8615. S2CID  72604547.
  29. ^ ab Joseph G, Lindner W (2006). Francotte E (ред.). «Хиральные лекарства с исторической точки зрения». В Хиральность в исследовании лекарств . Германия: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. стр.  3–26 . ISBN 3-527-31076-2.
  30. ^ Гал Дж (1998). «Проблемы стереохимической номенклатуры и терминологии. Гомохиральный спор. Его природа, происхождение и предлагаемое решение». Энантиомер . 3 : 263–273 .
  31. ^ Calcaterra A, D'Acquarica I (январь 2018 г.). «Рынок хиральных лекарств: хиральные переключатели против de novo энантиомерно чистых соединений». Журнал фармацевтического и биомедицинского анализа . 147 : 323–340 . doi :10.1016/j.jpba.2017.07.008. PMID  28942107. S2CID  6922311.
  32. ^ Ханку Г, Модройу А (февраль 2022 г.). «Хиральный переключатель: между терапевтическим преимуществом и маркетинговой стратегией». Фармацевтика . 15 (2): 240. doi : 10.3390/ph15020240 . PMC 8877306. PMID  35215352 . 
  33. ^ Gal J (1998). «О значении и использовании гомохирального». Журнал хроматографии A. 829 ( 1– 2 ): 417– 418. doi :10.1016/s0021-9673(98)00845-0. ISSN  0021-9673.
  34. ^ Thayer A (2000-10-30). «Eli Lilly прекращает действие изомерного препарата прозака». Архив новостей химии и машиностроения . 78 (44): 8. doi :10.1021/cen-v078n044.p008. ISSN  0009-2347.
  35. ^ Thompson PD (декабрь 1997 г.). «Клапанная болезнь сердца, связанная с фенфлурамином-фентермином». The New England Journal of Medicine . 337 (24): 1772– 1776. doi :10.1056/nejm199712113372414. PMID  9411246.
  36. ^ Аноним (1997). «Фенфлурамин и дексфенфлурамин отозваны. Дальнейшие случаи клапанного порока сердца». Текущие проблемы в фармаконадзоре . 23 : 13–14 .
  37. ^ ab Kasprzyk-Hordern B (ноябрь 2010 г.). "Фармакологически активные соединения в окружающей среде и их хиральность" (PDF) . Chemical Society Reviews . 39 (11): 4466– 503. doi :10.1039/c000408c. PMID  20852776. S2CID  15408636.
  38. ^ Alkhafaji AA, Trinquart L, Baron G, Desvarieux M, Ravaud P (ноябрь 2012 г.). «Влияние вечнозелености на пациентов и медицинское страхование: метаанализ и анализ стоимости возмещения антидепрессантов циталопрама/эсциталопрама». BMC Medicine . 10 (1): 142. doi : 10.1186/1741-7015-10-142 . PMC 3520785. PMID  23167972 .  Текст был скопирован из этого источника, который доступен по лицензии Creative Commons Attribution 2.0 Generic (CC BY 2.0).
  39. ^ Свенссон С., Мэнсфилд PR (12.12.2003). «Эсциталопрам: превосходит циталопрам или хиральная химера?». Психотерапия и психосоматика . 73 (1): 10– 16. doi :10.1159/000074435. PMID  14665791. S2CID  2777719.
  40. ^ Ханку Г, Модройу А (февраль 2022 г.). «Хиральный переключатель: между терапевтическим преимуществом и маркетинговой стратегией». Фармацевтика . 15 (2): 240. doi : 10.3390/ph15020240 . PMC 8877306. PMID  35215352 . 
  41. ^ Годри КС (октябрь 2011 г.). «Вечнозеленение: общепринятая практика защиты новых лекарств». Nature Biotechnology . 29 (10): 876– 878. doi :10.1038/nbt.1993. PMID  21997625. S2CID  19402161.
  42. ^ abc Somogyi A, Bochner F, Foster D (2004). «Внутри изомеров: история хиральных переключателей». Australian Prescriber . 27 (2): 47– 49. doi : 10.18773/austprescr.2004.039 . hdl : 2440/39339 .
  43. ^ D'Acquarica I, Agranat I (2023-01-17). «Поиск вторичных фармацевтических препаратов: стратегия комбинирования лекарственных средств с повторным использованием/хиральными переключателями». ACS Pharmacology & Translational Science . 6 (2): 201– 219. doi : 10.1021/acsptsci.2c00151. ISSN  2575-9108. PMC 9926527. PMID  36798472 . 
  • Медиа, связанные с хиральным переключением на Wikimedia Commons
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Хиральный_переключатель&oldid=1240463974"