Химическое отталкивание
Направленное движение клетки от вещества

Хемореотталкивание — это направленное движение клетки от вещества. Из двух направленных разновидностей хемотаксиса хемоаттрактация изучена в гораздо большей степени. Только недавно были выяснены ключевые компоненты пути хемореотталкивания. [1] Точный механизм все еще изучается, и его составляющие в настоящее время изучаются в качестве вероятных кандидатов для иммунотерапии. [2]

Глоссарий миграции клеток
• Хемотаксис Клеточный ответ на вещество окружающей среды направленным движением.
• Хемокинез Клеточный ответ на вещество окружающей среды случайным, невекторным движением.
• Хемоаттракции Направленное движение клеток к веществу
• Хемоотталкивание Направленное движение клеток от вещества
• Хемокины Секретируемые клеточные сигнальные белки, способные вызывать хемотаксис в близлежащих клетках.
• Иммуноотталкивание Активное движение иммунных клеток от вещества

История и этимология

Нейтрофилы отталкиваются от хемокинетического агента

Механизм хемоотталкивания иммунных клеток был впервые признан медицинскими исследователями в Массачусетской больнице общего профиля в Бостоне в начале 2002 года. [1] Первоначально это явление называлось «обратным хемотаксисом », а позднее — «фугетаксисом» (происходит от латинских слов fugere — убегать от; и taxis — движение). [1] Некоторое время эти слова использовались взаимозаменяемо, прежде чем их заменило почти исключительно «хемоотталкивание». В то время как «хемоотталкивание» применимо ко всем типам клеток, термин «иммуноотталкивание» набирает обороты как более конкретный термин, который применяется только к типам кроветворных клеток, которые участвуют в иммунных реакциях. Различные типы клеток, к которым потенциально может быть применен термин «иммунореактивность», включают: клетки миелоидного ряда ( моноциты , макрофаги , нейтрофилы , базофилы , эозинофилы , эритроциты , тромбоциты , дендритные клетки ) и клетки лимфоидного ряда ( Т-клетки , В-клетки , NK-клетки ).

Роль в физиологических процессах

Хемоотталкивание иммунных клеток было впервые постулировано априори на основе установленного миграционного поведения клеток, которое наблюдается в нескольких естественных физиологических процессах: развитии центральной нервной системы , формировании иммунопривилегированных участков и тимической эмиграции.

Развитие центральной нервной системы

В ходе развития центральной нервной системы хемокинетические агенты влияют на локализацию нейрональных клеток, либо привлекая, либо отталкивая растущий аксон . [3] Этот механизм контекстно-зависимой двунаправленности служит ценной моделью хеморепульсии, которую можно изучать in vivo . [1] Кроме того, появляется все больше доказательств того, что хеморепульсия, вероятно, является ключевым механизмом, участвующим в регуляции подвижности лейкоцитов. [4] Многие из хеморепеллентов, которые влияют на миграцию нейрональных клеток, включая нетрины , семафорины , лиганды щелей и эфрины , недавно были вовлечены в подвижность иммунных клеток. [1] Например, белок Slit, который опосредует аксональное хеморепульсию, также, как было показано, ингибирует направленную миграцию лейкоцитов в ответ на хемоаттрактанты. [5] Другие факторы также могут оказывать хемоотталкивающее действие на иммунные клетки, и эти ингибирующие эффекты могут регулироваться микросредой ткани.

Места с привилегированным иммунитетом

Некоторые ткани организма способны переносить антигены без воспалительного иммунного ответа. [6] Иммунная привилегия считается эволюционной адаптацией для защиты наиболее важных сенсорных органов и репродуктивных структур, которые в противном случае были бы серьезно повреждены во время воспалительного ответа. [7] Хотя эти места часто физически изолированы или отделены от доступа иммунных клеток, существуют некоторые функционально значимые характеристики таких сред, которые являются уникальными и потенциально могут быть воспроизведены для удержания иммунных клеток подальше от целевых областей. Известные иммунологически привилегированные места включают:

  1. Мозг и центральная нервная система
  2. Глаза
  3. Плацента и плод
  4. Яички

Характеристики, которые являются специфическими для иммунопривилегированных участков, должны быть серьезно рассмотрены при исследовании кандидатов на иммунорепелляционную терапию. Эти характеристики включают:

  1. Низкая экспрессия классических молекул MHC класса IA.
  2. Экспрессия иммунорегуляторных неклассических молекул MHC класса IB.
  3. Повышенная экспрессия поверхностных молекул, ингибирующих активацию комплемента .
  4. Локальное производство иммуносупрессивных цитокинов , таких как TGF-β
  5. Наличие нейропептидов .
  6. Экспрессия лиганда Fas , который контролирует проникновение лимфоидных клеток, экспрессирующих Fas.

Тимическая эмиграция

Т-клетки являются одним из важнейших компонентов адаптивной иммунной системы из-за их способности продолжать развиваться после активации. [8] Чтобы предотвратить преждевременное возбуждение, необходимо, чтобы Т-клетки созревали в среде, полностью изолированной от любых потенциально активирующих факторов ( антигенов , цитокинов , стероидов , антагонистов рецепторов , молекул адгезии и т. д.). [ 9] В результате Т-клетки образуются в костном мозге и впоследствии мигрируют в кору тимуса , где они могут созреть в среде, свободной от антигенов. Тимус поддерживает дифференциацию множества различных подмножеств Т-клеток, которые играют уникальные роли в иммунной системе. Например, Т-хелперные , Т-цитотоксические, Т-память и Т-супрессорные клетки развиваются в тимусе и должны покинуть его, чтобы обеспечить свои функции в других частях организма во время иммунного ответа. [10] Модели in vitro системы Т- лимфопоэза показали, что эмиграция зрелых Т-клеток происходит в результате иммуноотталкивания от хемокинетического агента, генерируемого внутри тимуса через рецептор, связанный с G-белком . [11]

Роль в патологических процессах

Уклонение от вирусного и бактериального иммунитета

Патогены выработали различные стратегии уклонения, чтобы помешать мобилизации иммунных клеток хозяина, некоторые из которых имеют отношение к иммунному отталкиванию. [12] Например, некоторые микробы активно ищут и инфицируют иммунопривилегированные ткани, где иммунный ответ не активен. [13] Другие вырабатывают иммуномодулирующие белки, которые мешают нормальному ответу иммунной системы хозяина . [14] Эти белки функционируют, модулируя элементы хозяина:

  1. Система комплемента и воспалительная реакция [15]
  2. Цитокиновая сеть [16]
  3. Процессинг и презентация антигена [17]

Исторически активные участки иммуномодулирующих белков предлагали соответствующие мишени для традиционной иммунотерапии. [18] В современной парадигме эти мишени также несут в себе потенциал для инновационных иммунорепелляционных терапий. [1]

Иммуноуклонение от рака

Раковые клетки используют хемоотталкивание иммунных клеток, чтобы избежать распознавания и уничтожения иммунными клетками. [19] Без целенаправленного иммунного ответа раковые клетки могут размножаться и даже метастазировать . Были проведены исследования, чтобы выяснить, какие хемокины секретируются опухолями, что позволяет им так старательно избегать ответа. [20] Одно исследование показало, что высокая экспрессия SDF-1 была ответственна за подавление молекул MHC класса I , что значительно мешает распознаванию опухолевых антигенов . [21] Дальнейшие исследования высокой активности SDF-1 указывают на то, что опухоли в конечном итоге создают иммунно-привилегированный сайт посредством отталкивания опухолеспецифических лимфоцитов . [22]

Потенциально клинически значимые раковые хемокины включают:

  1. IL-8 : Было обнаружено, что многие виды рака производят и экспрессируют IL-8. Связывание IL-8 с рецепторами CXCR1 и CXCR2 было связано с образованием опухоли . [23]
  2. SDF-1 : Другие виды рака экспрессируют высокие уровни SDF-1, который стимулирует рост опухоли и нарушает нормальный трафик иммунных клеток. [24]

Фармакологическая значимость

Воспаление

Нейтрофилы являются важнейшими компонентами врожденной иммунной системы.

Воспаление является одним из первых ответов иммунной системы на инфекцию или раздражение. Ответ стимулируется химическими факторами, выделяемыми поврежденными клетками. Эти химические факторы вызывают все сопутствующие воспалительные симптомы, сенсибилизируя болевые рецепторы, вызывая вазодилатацию кровеносных сосудов в месте действия и привлекая фагоциты. [25]

Нейтрофилы первыми появляются на сцене, запуская другие части иммунной системы, высвобождая факторы, чтобы призвать другие лейкоциты и лимфоциты . Другие врожденные лейкоциты включают естественные клетки-киллеры , тучные клетки , эозинофилы , базофилы , макрофаги и дендритные клетки . Эти клетки функционируют согласованно, выявляя и устраняя патогены, которые могут вызвать инфекцию. [25]

Как первые ответчики, врожденные иммунные клетки не могут позволить себе быть специфическими и должны реагировать на чужеродные вещества общим образом. [26] Нейтрофилы, например, содержат токсичные вещества в своих гранулах, которые убивают или препятствуют распространению патогенов. Клетки атакуют патогены, выделяя сильные окислители, включая перекись водорода , свободные радикалы кислорода и гипохлорит . [25] Хотя атака эффективна против бактерий и грибков, реакция может непреднамеренно нанести серьезный ущерб окружающим тканям хозяина. Неправильная регуляция врожденных иммунных клеток играет ключевую роль в распространении воспалительных состояний.

В настоящее время химиоотталкивание изучается как практическая терапия для предотвращения или устранения нежелательных воспалительных реакций. Химиоотталкивание действует, передавая химические сигналы иммунным клеткам , которые приказывают им покинуть или держаться подальше от целевой области или ткани, чтобы восстановить нормальное состояние ткани.

Отторжение трансплантата

Целью использования химиоотталкивающей терапии в трансплантационной медицине является обеспечение устойчивой, специфической для определенного участка невосприимчивости для предотвращения отторжения трансплантата . [27] Современные методы лечения достигают контроля отторжения путем неизбирательного подавления иммунного ответа. При таком подходе любые преимущества, достигаемые иммуносупрессией , сводятся на нет за счет увеличения риска смертельных оппортунистических инфекций у пациента . Если это достижимо, конститутивная экспрессия химиоотталкивающих веществ донорской тканью создаст индуцируемый иммунопривилегированный участок для аллотрансплантата и станет эффективным альтернативным лечением для предотвращения отторжения трансплантата. [28]

Механизм

Вдоль градиента PIP3 сигнальный путь высококонсервативен между D.discoideum и человеческими нейтрофилами.

Хеморепульсия обеспечивается той же способностью восприятия градиента, которая управляет хемотаксисом . Градиентный сигнал хемокинетического агента принимается через специфические рецепторы на поверхности клетки и передается через внутриклеточный механизм для генерации направленного ответа. Клетка движется вверх по градиенту хемоаттрактанта или вниз по градиенту хеморепеллента. В дополнение к конусам роста аксонов , модельный организм Dictyostelium discoideum сыграл важную роль в определении механизмов, которые опосредуют хеморепульсию и иммунорепульсию. [29] Механизмы восприятия градиента и поляризации клеток у D. discoideum в значительной степени сохраняются в нейтрофилах человека. [30]

Двунаправленные решения

Механизм принятия направленных решений в человеческом нейтрофиле

Лейкоциты могут проявлять активное хемоотталкивание от фактора, который обычно считается стимулирующим хемоаттрактацию, в зависимости от контекста. [31] Например, лимфоциты могут мигрировать от высокой концентрации хемокина SDF -1 , а не привлекаться более низкими концентрациями того же фактора. Аналогичные результаты были получены для человеческих нейтрофилов к хемокину IL-8 . [32]

• Решение о направлении движения к хемокину или от него, по-видимому, определяется:
• Дифференциальная занятость рецепторов
• Активация внутриклеточной киназы
• Концентрации циклических нуклеотидов

Сигнальные пути

Сокращения Легенда
• PI3K фосфоинозитид 3-киназа
• PLC фосфолипаза C
• цАМФ Циклический аденозинмонофосфат, хемоаттрактант
• 8CPT-cAMP 8-пара-хлорфенилтио, хеморепликант
• IP-3 Инозитолтрифосфат
• Pt dIns(3,4,5)P 3 Фосфатидилинозитол (3,4,5)-трифосфат
• SDF-1 Фактор 1, полученный из стромальных клеток

Как в D. discoideum , так и в человеческих нейтрофилах происходит смена полярности, которая происходит при переходе от хемоаттрактации к хемоотталкиванию. [33] Доказанные модели хемотаксиса были обнаружены с использованием аналогов цАМФ . [34] Во время хемоаттрактации, опосредованной цАМФ, хемоаттрактант цАМФ активирует PI3K на переднем крае вместе с локализованной активацией малых ГТФаз Rac и Cdc42 . [35] Это, в свою очередь, активирует PLC , что приводит к образованию IP-3 , что приводит к потере PtdIns(4,5)P2 на переднем крае. [36] Хеморепеллент 8CPT-цАМФ ингибирует активность PLC и тем самым увеличивает накопление Ptds(3,4,5)P3 и активацию PTEN . Таким образом, хеморепеллент меняет полярность градиента PtdIns(3,4,5)P 3 и вызывает хеморепеллент. Недавние данные также указывают на роль сигнализации PI5K и Rho во время принятия решений о направлении и миграции. [37]

Ингибиторы

Полезные ингибиторы были исследованы в Т-клетках . Например, хемоаттрактия Т-клеток к SDF-1 ингибируется ингибиторами тирозинкиназы , генистеином и гербимицином. [38]

Ссылки

  1. ^ abcdef Вианелло, Ф., Э. Риги и др. (2010). Методы количественной оценки лейкоцитарно-хемотаксиса и фугетаксиса. Транспорт Т-клеток. FM Marelli-Berg и S. Nourshargh , Humana Press. 616: 115-124.
  2. ^ ИММУНОЛОГИЯ - ГЛАВА ПЕРВАЯ > ВРОЖДЕННЫЙ (НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ) ИММУНИТЕТ Джин Майер, доктор философии. Иммунология, Секция микробиологии и иммунологии онлайн. Университет Южной Каролины.
  3. ^ Wu, W; et al. (1999). «Направление миграции нейронов в обонятельной системе с помощью белковой щели». Nature . 400 (6742): 331– 336. Bibcode :1999Natur.400..331W. doi :10.1038/22477. PMC  2041931 . PMID  10432110.
  4. ^ Йоши, О (2000). «Роль хемокинов в перемещении лимфоцитов и дендритных клеток». Int. J. Hematol . 72 (4): 399–407 . PMID  11197204.
  5. ^ Wu, JY; et al. (2001). «Нейрональный репеллент Slit ингибирует лейкоцитарную хемотаксис, вызванный хемотаксическими факторами». Nature . 410 (6831): 948– 952. Bibcode :2001Natur.410..948W. doi :10.1038/35073616. PMC 2072862 . PMID  11309622. 
  6. ^ Streilein, JW (1993). «Иммунная привилегия как результат местных тканевых барьеров и иммуносупрессивной микросреды». Current Opinion in Immunology . 5 (3): 428– 432. doi :10.1016/0952-7915(93)90064-Y. PMID  8347303.
  7. ^ Streilein, JW (1993). «Тканевые барьеры, иммуносупрессивная микросреда и привилегированные сайты: точка зрения глаза». Reg Immunol . 5 (5): 253–268 . PMID  8148235.
  8. ^ Метлубиан, М.; и др. (2004). «Выход лимфоцитов из тимуса и периферических лимфоидных органов зависит от рецептора S1P 1». Nature . 427 (6972): 355– 360. Bibcode :2004Natur.427..355M. doi :10.1038/nature02284. PMID  14737169. S2CID  4371877.
  9. ^ Ueno, T.; et al. (2002). "Роль лигандов CCR7 в эмиграции вновь образованных Т-лимфоцитов из неонатального тимуса". Immunity . 16 (2): 205–218 . doi : 10.1016/S1074-7613(02)00267-4 . PMID  11869682.
  10. ^ Chaffin, KE; Prelmutter, RM (1991). «Процесс, чувствительный к коклюшному токсину, контролирует эмиграцию тимоцитов». Eur. J. Immunol . 21 (10): 2565–2573 . doi :10.1002/eji.1830211038. PMID  1655469. S2CID  36339438.
  11. ^ Вианелло, Ф.; и др. (2005). «CXCR4-зависимый хемоотталкивающий сигнал способствует эмиграции зрелых единичных положительных клеток CD4 из фетального тимуса». Журнал иммунологии . 175 (8): 5115–5125 . doi : 10.4049/jimmunol.175.8.5115 . hdl : 11577/156399 . PMID  16210615.
  12. ^ Howard, J; et al. (1998). «Молекулярная мимикрия белков, модулирующих воспаление (IMPs) поксвирусов: уклонение от воспалительной реакции для сохранения среды обитания вируса». Журнал биологии лейкоцитов . 64 (1): 68–71 . doi : 10.1002/jlb.64.1.68 . PMID  9665277.
  13. ^ Фаррелл, Х. Э.; Дельи-Эспости, Дэвис-Пойнтер, Н. Дж. (1999). «Уклонение цитомегаловируса от ответов естественных клеток-киллеров». Immunological Reviews . 168 : 187– 197. doi : 10.1111/j.1600-065X.1999.tb01293.x. PMID  10399075. S2CID  38742701.
  14. ^ Murphy, PM (1994). «Молекулярное пиратство хемокиновых рецепторов герпесвирусами». Infect Agents Dis . 3 (2): 137–164 . PMID  7812652.
  15. ^ Котвал, Г. Дж. (2000). «Поксвирусная мимикрия компонентов системы комплемента и хемокинов: каков конец игры?». Immunol Today . 21 (5): 242– 248. doi :10.1016/S0167-5699(00)01606-6. PMID  10782056.
  16. ^ Мур, PS; и др. (1996). «Молекулярная мимикрия человеческих цитокинов и генов пути ответа цитокинов KSHV». Science . 274 (5293): 1739– 1744. Bibcode :1996Sci...274.1739M. doi :10.1126/science.274.5293.1739. PMID  8939871. S2CID  29713179.
  17. ^ Fruh, K; et al. (1999). «Сравнение стратегий вирусного иммунного ускользания, нацеленных на путь сборки MHC класса I». Immunol Rev. 168 : 157– 166. doi : 10.1111/j.1600-065X.1999.tb01290.x. PMID  10399072. S2CID  21017460.
  18. ^ Milne, RS; et al. (2000). «Связывание RANTES и его подавление новым рецептором хемокина бета-перпесвируса человека». Журнал иммунологии . 164 (5): 2396–2404 . doi : 10.4049/jimmunol.164.5.2396 . PMID  10679075.
  19. ^ Nomura, T; et al. (2001). «Усиление противоопухолевого иммунитета опухолевыми клетками, трансфицированными вторичным лимфоидным тканевым хемокином EBI-1-лигандом хемокина и стромально-клеточным фактором-1 альфа хемокина». Int J Cancer . 91 (5): 597– 606. doi :10.1002/1097-0215(200002)9999:9999<::AID-IJC1107>3.0.CO;2-J. PMID  11267967.
  20. ^ Rempel, SA; et al. (2000). «Идентификация и локализация цитокина SDF1 и его рецептора, рецептора хемокина CXC 4, в областях некроза и ангиогенеза в глиобластоме человека». Clin Cancer Res . 6 (1): 102–111 . PMID  10656438.
  21. ^ Zou, W; et al. (2001). «Стромальный фактор-1 в опухолях человека привлекает и изменяет функцию плазмоцитоидных предшественников дендритных клеток». Nat Med . 7 (12): 1339– 1346. doi :10.1038/nm1201-1339. PMID  11726975. S2CID  24369357.
  22. ^ Barbero, S; et al. (2003). «Фактор 1-альфа, полученный из стромальных клеток, стимулирует рост клеток глиобластомы человека посредством активации как внеклеточных сигнал-регулируемых киназ 1/2, так и Akt». Cancer Res . 63 (8): 1969–1974 . PMID  12702590.
  23. ^ Балквилл, Ф (2004). «Рак и хемокиновая сеть». Nature Reviews Cancer . 4 (7): 540–550 . doi :10.1038/nrc1388. PMID  15229479. S2CID  205467365.
  24. ^ Стритер, Р. М. (2001). «Хемокины: не только лейкоцитарные хемоаттрактанты в развитии рака». Nat Immunol . 2 (4): 285–286 . doi : 10.1038/86286 . PMID  11276195.
  25. ^ abc Stvrtinová, Виера; Ян Якубовский и Иван Хулин (1995), «Воспаление и лихорадка, вызванные патофизиологией: принципы заболевания», Вычислительный центр, Словацкая академия наук: Академическая электронная пресса
  26. ^ Альбертс, Брюс; Александр Джонсон, Джулиан Льюис, Мартин Рафф, Кит Робертс и Питер Уолтерс (2002), «Молекулярная биология клетки; четвертое издание. Нью-Йорк и Лондон: Garland Science», « ISBN 0-8153-3218-1 ». 
  27. ^ Head, JR; Billingham RE (1985). «Иммунологически привилегированные участки в трансплантационной иммунологии и онкологии». Perspect Biol Med . 29 (1): 115–131 . doi :10.1353/pbm.1985.0038. PMID  3906552. S2CID  35574942.
  28. ^ Head, JR; Billingham RE (1985). «Иммунная привилегия в яичках: оценка потенциальных местных факторов для трансплантации». Трансплантация . 40 (3): 269–275 . doi : 10.1097/00007890-198509000-00010 . PMID  3898493. S2CID  40237018.
  29. ^ Manahan, CL; et al. (2004). "Chemoattractant signaling in Dictyostelium discoideum" (PDF) . Annu. Rev. Cell Dev. Biol . 20 : 223– 253. doi :10.1146/annurev.cellbio.20.011303.132633. PMID  15473840. S2CID  4656628. Архивировано из оригинала (PDF) 2019-02-20.
  30. ^ Уиллард, СС.; Девреотес, ПН (2006). «Сигнальные пути, опосредующие хемотаксис у социальной амебы, Dictyostelium discoideum». Eur. J. Cell Biol . 85 ( 9– 10): 897– 904. doi :10.1016/j.ejcb.2006.06.003. PMID  16962888.
  31. ^ Devreotes, P.; Janetopoulos, C. (2003). «Эукариотический хемотаксис: различия между направленным восприятием и поляризацией». J. Biol. Chem . 278 (23): 20445– 20448. doi : 10.1074/jbc.R300010200 . PMID  12672811.
  32. ^ Tharp, WG; et al. (2006). «Хемоотталкивание нейтрофилов в определенных градиентах интерлейкина-8 in vitro и in vivo». J. Leukoc. Biol . 79 (3): 539–554 . doi :10.1189/jlb.0905516. PMID  16365152. S2CID  1708811.
  33. ^ Бэкон, КБ (1997). «Анализ передачи сигнала после активации лимфоцитов хемокинами». Рецепторы хемокинов . Методы в энзимологии. Т. 288. С.  340–361 . doi :10.1016/S0076-6879(97)88023-8. ISBN 978-0-12-182189-0. PMID  9357003.
  34. ^ Дастин, МЛ; Чакрабортк, АК (2008). «Перетягивание каната у выходной двери». Иммунитет . 28 (1): 15– 17. doi :10.1016/j.immuni.2008.01.001. PMC 2719829. PMID  18199414 . 
  35. ^ Хейт, Б.; и др. (2002). «Внутриклеточная иерархия сигналов определяет направление миграции в противоположных хемотаксических градиентах». J. Cell Biol . 159 (1): 91– 102. doi :10.1083/jcb.200202114. PMC 2173486. PMID 12370241  . 
  36. ^ Арменгол, MP; и др. (2003). «Хемокины определяют локальный лимфонеогенез и снижение циркулирующих CXCR4+ T и CCR7 B и T лимфоцитов при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы». Журнал иммунологии . 170 (12): 6320– 6328. doi : 10.4049/jimmunol.170.12.6320 . PMID  12794165.
  37. ^ Alblas, J.; et al. (2001). «Активация RhoA и ROCK необходима для отсоединения мигрирующих лейкоцитов». Mol. Biol. Cell . 12 (7): 2137– 2145. doi :10.1091/mbc.12.7.2137. PMC 55668. PMID  11452009 . 
  38. ^ Фам, !.Х.; и др. (2008). «Сигнализация рецептора S1P1 переопределяет опосредованные удержанием G альфа i-связанные рецепторы для содействия выходу Т-клеток». Иммунитет . 28 (1): 122– 133. doi :10.1016/j.immuni.2007.11.017. PMC 2691390 . PMID  18164221. 
  • Celtaxsys
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Chemorepulsion&oldid=1241059842"