Cdc25

Фосфатаза-индуктор М-фазы
Идентификаторы
Псевдонимы	Cdc25 фосфатаза
Внешние идентификаторы	ОМИМ : 157680; Генные карты : [1]; ОМА :- ортологи
Ортологи
	н/д
	н/д
	н/д
	н/д
	н ; а
	н/д
	н/д
	н/д
	н/д
	н/д
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека

Фермент

Cdc25 — это фосфатаза двойной специфичности, впервые выделенная из дрожжей Schizosaccharomyces pombe как мутант с дефектом клеточного цикла . ^[1] Как и в случае с другими белками или генами клеточного цикла, такими как Cdc2 и Cdc4 , «cdc» в ее названии относится к « циклу деления клетки » . [ ^2] Фосфатазы двойной специфичности считаются подклассом тирозиновых протеинфосфатаз . Удаляя ингибирующие остатки фосфата из целевых циклин-зависимых киназ (Cdks), ^[3] белки Cdc25 контролируют вступление и прохождение через различные фазы клеточного цикла, включая митоз и фазу S (« S -синтез»).

Функция активации Cdk1

Cdc25 активирует циклинзависимые киназы , удаляя фосфат из остатков в активном центре Cdk. В свою очередь, фосфорилирование M-Cdk (комплекс Cdk1 и циклина B ) активирует Cdc25. Вместе с Wee1 активация M-Cdk подобна переключателю. Подобное переключателю поведение заставляет входить в митоз быстро и необратимо. Активность Cdk может быть повторно активирована после дефосфорилирования Cdc25. Известно, что ферменты Cdc25 Cdc25A-C контролируют переходы из фазы G1 в фазу S и из фазы G2 в фазу M. ^[4]

Структура

Структуру белков Cdc25 можно разделить на две основные области: N-концевую область, которая сильно расходится и содержит сайты фосфорилирования и убиквитинирования, которые регулируют активность фосфатазы; и C-концевую область, которая сильно гомологична и содержит каталитический сайт. ^[5]

Эволюция и распространение видов

Ферменты Cdc25 хорошо сохранились в ходе эволюции и были выделены из грибов, таких как дрожжи , а также из всех изученных на сегодняшний день метазоа , включая людей. ^[6] Исключением среди эукариот могут быть растения , поскольку предполагаемые растительные Cdc25 обладают характеристиками (такими как использование катионов для катализа), которые больше похожи на сериновые/треониновые фосфатазы, чем на фосфатазы двойной специфичности , что вызывает сомнения относительно их подлинности как фосфатаз Cdc25. ^[7] Семейство Cdc25, по-видимому, расширилось в связи со сложностью клеточного цикла и жизненного цикла высших животных. У дрожжей есть один Cdc25 (а также отдаленно родственный фермент, известный как Itsy-bitsy фосфатаза 1, или Ibp1). Drosophila melanogaster имеет два гена Cdc25, известных как нить и шпагат , которые контролируют митоз ^[8] и мейоз ^[9] соответственно. Большинство других исследованных модельных организмов имеют три гена Cdc25 , обозначенные как Cdc25A, Cdc25B и Cdc25C . Исключением является нематода Caenorhabditis elegans , у которой есть четыре различных гена Cdc25 (Cdc-25.1 по Cdc-25.4). ^[10]

Модели с нокаутом

Хотя высококонсервативная природа Cdc25s подразумевает важную роль в клеточной физиологии, мыши с нокаутом Cdc25B и Cdc25C (как одиночные, так и двойные мутанты) жизнеспособны и не демонстрируют серьезных изменений в своих клеточных циклах, ^[11] что предполагает некоторую функциональную компенсацию либо через другие регуляторные ферменты Cdk (такие как Wee1 и Myt1), либо из-за активности третьего члена семейства, Cdc25A. Лаборатория Хироаки Киёкавы показала, что мыши с нокаутом Cdc25A нежизнеспособны.

При болезнях человека

Cdc25, и в частности Cdc25A и Cdc25B, являются протоонкогенами у людей и, как было показано, чрезмерно экспрессируются при ряде видов рака . ^[12] Центральная роль Cdc25 в клеточном цикле привлекла к ним значительное внимание фармацевтической промышленности как к потенциальным мишеням для новых химиотерапевтических (противораковых ) агентов. ^[5] На сегодняшний день не описано клинически жизнеспособных соединений, нацеленных на эти ферменты.

Было идентифицировано большое количество мощных низкомолекулярных ингибиторов Cdc25, которые связываются с активным сайтом и принадлежат к различным химическим классам, включая природные продукты, липофильные кислоты, хиноноиды, электрофилы, сульфонилированные аминотиазолы и фосфатные биоизостеры. ^[5] Хотя был достигнут определенный прогресс в разработке мощных и селективных ингибиторов для семейства белков Cdc25, есть возможности для разработки новых терапевтических стратегий для их нацеливания. Может быть разработан новый класс ингибиторов, полученных из пептидов, на основе гомологии последовательностей с белковым субстратом. Использовать эти соединения в качестве лекарств сложно из-за отсутствия у них подходящих свойств ADME. ^[5]

Смотрите также

Циклин

Ссылки

^ cdc25+ действует как индуктор в митотическом контроле делящихся дрожжей. Russell P, Nurse P. (1986) Cell: 45:145-53
^ Boutros, R., Lobjois, V. & Ducommun, B. CDC25 фосфатазы в раковых клетках: ключевые игроки? Хорошие цели?. Nat Rev Cancer 7, 495–507 (2007). https://doi.org/10.1038/nrc2169
^ Strausfeld U, Labbé JC, Fesquet D, et al. (Май 1991). «Дефосфорилирование и активация комплекса p34cdc2/циклин B in vitro человеческим белком CDC25». Nature . 351 (6323): 242– 5. Bibcode :1991Natur.351..242S. doi :10.1038/351242a0. PMID 1828290. S2CID 4372756.
^ Морган, Дэвид. Клеточный цикл: принципы управления. Лондон: New Science Press, 2007. 96-98, 34-35. Печать.
^ abcd "Презентация CDC25 PHOSPHATAS: Потенциальная мишень для новых противораковых агентов". Архивировано из оригинала 2016-03-03 . Получено 2010-03-11 .
^ Садху К, Рид СИ, Ричардсон Х, Рассел П (июль 1990 г.). «Человеческий гомолог индуктора митоза делящихся дрожжей cdc25 преимущественно экспрессируется в G2». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 87 (13): 5139– 43. doi : 10.1073/pnas.87.13.5139 . PMC 54277 . PMID 2195549.
^ Landrieu I, da Costa M, De Veylder L, et al. (сентябрь 2004 г.). "Небольшая изоформа тирозиновой фосфатазы с двойной специфичностью CDC25 в Arabidopsis thaliana". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 101 (36): 13380– 5. Bibcode : 2004PNAS..10113380L. doi : 10.1073 /pnas.0405248101 . PMC 516575. PMID 15329414.
^ Эдгар BA, О'Фаррелл PH (апрель 1989). «Генетический контроль паттернов клеточного деления в эмбрионе дрозофилы». Cell . 57 (1): 177– 87. doi :10.1016/0092-8674(89)90183-9. PMC 2755076 . PMID 2702688.
^ Alphey L, Jimenez J, White-Cooper H, Dawson I, Nurse P, Glover DM (июнь 1992 г.). "twine, гомолог cdc25, который функционирует в мужской и женской зародышевой линии Drosophila". Cell . 69 (6): 977– 88. doi :10.1016/0092-8674(92)90616-K. PMID 1606618. S2CID 29299686.
^ Ashcroft NR, Kosinski ME, Wickramasinghe D, Donovan PJ, Golden A (июль 1998 г.). «Четыре гена cdc25 нематоды Caenorhabditis elegans». Gene . 214 ( 1– 2): 59– 66. doi :10.1016/S0378-1119(98)00228-5. PMID 9651482.
^ Ferguson AM, White LS, Donovan PJ, Piwnica-Worms H (апрель 2005 г.). «Нормальный клеточный цикл и ответы контрольных точек у мышей и клеток, лишенных протеинфосфатаз Cdc25B и Cdc25C». Mol. Cell. Biol . 25 (7): 2853– 60. doi :10.1128/MCB.25.7.2853-2860.2005. PMC 1061644. PMID 15767688 .
^ Kristjánsdóttir K, Rudolph J (август 2004 г.). "Cdc25 фосфатазы и рак". Chem. Biol . 11 (8): 1043–51 . doi : 10.1016/j.chembiol.2004.07.007 . PMID 15324805.

Внешние ссылки

Гены

CDC25A
- 1C25 Человеческий cDc25A в PDB
CDC25B
CDC25C

[1] 25+ действует как индуктор в митотическом контроле делящихся дрожжей. Russell P, Nurse P. (1986) Cell: 45:145-53

[2] Boutros, R., Lobjois, V. & Ducommun, B. CDC25 фосфатазы в раковых клетках: ключевые игроки? Хорошие цели?. Nat Rev Cancer 7, 495–507 (2007). https://doi.org/10.1038/nrc2169

[3] Strausfeld U, Labbé JC, Fesquet D, et al. (Май 1991). «Дефосфорилирование и активация комплекса p34cdc2/циклин B in vitro человеческим белком CDC25». Nature . 351 (6323): 242– 5. Bibcode :1991Natur.351..242S. doi :10.1038/351242a0. PMID 1828290. S2CID 4372756.

[4] Морган, Дэвид. Клеточный цикл: принципы управления. Лондон: New Science Press, 2007. 96-98, 34-35. Печать.

[ref_1-5] "Презентация CDC25 PHOSPHATAS: Потенциальная мишень для новых противораковых агентов". Архивировано из оригинала 2016-03-03 . Получено 2010-03-11 .

[6] Садху К, Рид СИ, Ричардсон Х, Рассел П (июль 1990 г.). «Человеческий гомолог индуктора митоза делящихся дрожжей cdc25 преимущественно экспрессируется в G2». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 87 (13): 5139– 43. doi : 10.1073/pnas.87.13.5139 . PMC 54277 . PMID 2195549.

[7] Landrieu I, da Costa M, De Veylder L, et al. (сентябрь 2004 г.). "Небольшая изоформа тирозиновой фосфатазы с двойной специфичностью CDC25 в Arabidopsis thaliana". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 101 (36): 13380– 5. Bibcode : 2004PNAS..10113380L. doi : 10.1073 /pnas.0405248101 . PMC 516575. PMID 15329414.

[8] Эдгар BA, О'Фаррелл PH (апрель 1989). «Генетический контроль паттернов клеточного деления в эмбрионе дрозофилы». Cell . 57 (1): 177– 87. doi :10.1016/0092-8674(89)90183-9. PMC 2755076 . PMID 2702688.

[9] Alphey L, Jimenez J, White-Cooper H, Dawson I, Nurse P, Glover DM (июнь 1992 г.). "twine, гомолог cdc25, который функционирует в мужской и женской зародышевой линии Drosophila". Cell . 69 (6): 977– 88. doi :10.1016/0092-8674(92)90616-K. PMID 1606618. S2CID 29299686.

[10] Ashcroft NR, Kosinski ME, Wickramasinghe D, Donovan PJ, Golden A (июль 1998 г.). «Четыре гена cdc25 нематоды Caenorhabditis elegans». Gene . 214 ( 1– 2): 59– 66. doi :10.1016/S0378-1119(98)00228-5. PMID 9651482.

[11] Ferguson AM, White LS, Donovan PJ, Piwnica-Worms H (апрель 2005 г.). «Нормальный клеточный цикл и ответы контрольных точек у мышей и клеток, лишенных протеинфосфатаз Cdc25B и Cdc25C». Mol. Cell. Biol . 25 (7): 2853– 60. doi :10.1128/MCB.25.7.2853-2860.2005. PMC 1061644. PMID 15767688 .

[12] Kristjánsdóttir K, Rudolph J (август 2004 г.). "Cdc25 фосфатазы и рак". Chem. Biol . 11 (8): 1043–51 . doi : 10.1016/j.chembiol.2004.07.007 . PMID 15324805.