CYP2R1
Белок млекопитающих обнаружен у Homo sapiens

CYP2R1
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыCYP2R1 , цитохром P450 семейство 2 подсемейство R член 1
Внешние идентификаторыОМИМ : 608713; МГИ : 2449771; гомологен : 75210; Генные карты : CYP2R1; ОМА :CYP2R1 – ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

120227

244209

Ансамбль

ENSG00000186104

ENSMUSG00000030670

UniProt

Q6VVX0

Q6VVW9

РефСек (мРНК)

NM_177382

RefSeq (белок)

NP_796356

Местоположение (UCSC)Хр 11: 14.88 – 14.89 МбХр 7: 114.15 – 114.16 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

CYP2R1 — это цитохром P450 2R1 , фермент , который является основной 25-гидроксилазой витамина D. [5] [6] У людей он кодируется геном CYP2R1, расположенным на хромосоме 11p15.2. [ 7] Он экспрессируется в эндоплазматическом ретикулуме печени , где он выполняет первый шаг в активации витамина D, катализируя образование 25-гидроксивитамина D. [8]

Витамин D 25-гидроксилазная активность также свойственна некоторым другим ферментам цитохрома P450, в частности CYP27A1 , который находится в митохондриях . [8] [9]

Функция

Превращение холекальциферола в кальцидиол, катализируемое CYP2R1.

CYP2R1 является членом суперсемейства ферментов цитохрома P450 . [10] Белки цитохрома P450 являются монооксигеназами, которые катализируют множество реакций, участвующих в метаболизме лекарств и синтезе холестерина, стероидов и других липидов. [10]

CYP2R1 присутствует в эндоплазматическом ретикулуме печени ( микросомальная фракция). Он обладает 25-гидроксилазной активностью, которая преобразует холекальциферол (витамин D3 ) в кальцифедиол (25-гидроксивитамин D3 , также известный как кальцидиол), основную циркулирующую форму витамина. [8] [9] CYP2R1 также гидроксилирует эргокальциферол (витамин D2 ) , полученный из пищевых источников, в 25-гидроксивитамин D2 ( эркальцидиол). [8] Эти 25-гидроксилированные формы витамина D, вместе известные как 25(OH)D, прочно связываются с витамин D-связывающим белком в крови и являются основными циркулирующими формами витамина D. Их обычно измеряют, чтобы определить статус витамина D у человека и установить дефицит витамина D. [ 11]

Кальцифедиол впоследствии преобразуется под действием 25-гидроксивитамина D3 1-альфа-гидроксилазы в кальцитриол , активную форму витамина D3 , которая связывается с рецептором витамина D (VDR) и опосредует большинство физиологических гормональных действий витамина D. [5]

Клиническое значение

Превращение витамина D, особенно холекальциферола, в 25(OH)D (кальцифедиол) является одним из ключевых этапов в гормональной системе витамина D. Ранее считалось, что ферментативная активность CYP2R1, обеспечивающая этот процесс, конститутивно выражена и стабильна, поэтому сывороточный 25(OH)D был мерой запаса витамина D. [9]

В настоящее время известно, что CYP2R1 регулируется, причем изменения в экспрессии и активности CYP2R1 влияют на циркулирующий 25(OH)D. [9] Низкие уровни активности CYP2R1 были обнаружены после 24-часового голодания , при ожирении , диабете 1 и 2 типа [12] и снижаются глюкокортикоидами , такими как дексаметазон . [9] Известно, что эти состояния связаны с низким уровнем 25(OH)D в крови, при котором даже большие дозы витамина D могут не вызывать улучшения, что можно объяснить низкой активностью ферментов. [9]

Полиморфные вариации вCYP2R1

Полиморфные вариации в гене CYP2R1 оказывают наибольшее влияние на индивидуальную концентрацию 25(OH)D в сыворотке по сравнению с другими вариациями гена. [13] Наследственная мутация в гене CYP2R1 L99P, которая приводит к замене остатка лейцина на пролин в кодоне 99, устраняет активность фермента и связана с рахитом типа IB, зависимым от витамина D. Другой вариант — K242N, где лизин в позиции 242 заменен аспарагином , дает похожий фенотип. [14] Симптомы — низкие уровни циркулирующего 25(OH)D и классические симптомы дефицита витамина D. [5] [15]

Интерактивная карта маршрутов

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [§ 1]

  1. ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: «VitaminDSynthesis_WP1531».

Исследования на мышах

Модельные организмы использовались в исследовании функции CYP2R1. Были получены мыши с нокаутом Cyp2r1 и Cyp2r1 и Cyp27a1 . [16] Была создана линия мышей с условным нокаутом, названная Cyp2r1 tm1b(EUCOMM)Wtsi , и животные прошли стандартизированный фенотипический скрининг . [17] [18]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000186104 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000030670 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc Cheng JB, Motola DL, Mangelsdorf DJ, Russell DW (сентябрь 2003 г.). «Де-орфанизация цитохрома P450 2R1: микросомальная 25-гидроксилаза витамина D». J Biol Chem . 278 (39): 38084–93. doi : 10.1074/jbc.M307028200 . PMC 4450819. PMID  12867411 . 
  6. ^ Cheng JB, Levine MA, Bell NH, Mangelsdorf DJ, Russell DW (май 2004 г.). «Генетические доказательства того, что человеческий фермент CYP2R1 является ключевой 25-гидроксилазой витамина D». Proc Natl Acad Sci USA . 101 (20): 7711–5. Bibcode : 2004PNAS..101.7711C. doi : 10.1073 /pnas.0402490101 . PMC 419671. PMID  15128933. 
  7. ^ "Ген Энтреза: цитохром P450 CYP2R1, семейство 2, подсемейство R, полипептид 1".
  8. ^ abcd Bikle DD (март 2014). «Метаболизм витамина D, механизм действия и клиническое применение». Химия и биология . 21 (3): 319–29. doi :10.1016/j.chembiol.2013.12.016. PMC 3968073. PMID  24529992 . 
  9. ^ abcdef Bouillon R, Bikle D (ноябрь 2019 г.). «Пересмотр метаболизма витамина D: падение догм». Журнал исследований костей и минералов (обзор). 34 (11): 1985–1992. doi : 10.1002/jbmr.3884 . PMC 9000993 . PMID  31589774. 
  10. ^ ab Nelson DR (декабрь 2002 г.). «Сравнение P450 человека и фугу: 420 миллионов лет эволюции P450 позвоночных». Arch Biochem Biophys . 409 (1): 18–24. doi :10.1016/S0003-9861(02)00553-2. PMID  12464240.
  11. ^ "Управление по пищевым добавкам - Витамин D". ods.od.nih.gov . 9 октября 2020 г. Получено 7 марта 2021 г.
  12. ^ Ramos-Lopez E, Brück P, Jansen T и др. (2008). «Ген CYP2R1 (витамин D 25-гидроксилаза) связан с восприимчивостью к диабету 1 типа и уровнями витамина D у немцев». Diabetes Metab. Res. Rev. 23 ( 8): 631–6. doi :10.1002/dmrr.719. PMID  17607662. S2CID  376070.
  13. ^ Manousaki D, Dudding T, Haworth S, Hsu YH, Liu CT, Medina-Gómez C и др. (декабрь 2018 г.). «Низкочастотная синонимическая вариация кодирования в CYP2R1 оказывает большое влияние на уровень витамина D и риск рассеянного склероза». American Journal of Human Genetics . 103 (6): 1053. doi :10.1016/j.ajhg.2018.11.010. PMC 6288274 . PMID  30526863. 
  14. ^ Thacher TD, Levine MA (октябрь 2017 г.). «Мутации CYP2R1, вызывающие рахит, вызванный дефицитом витамина D». J Steroid Biochem Mol Biol . 173 : 333–336. doi : 10.1016/j.jsbmb.2016.07.014. PMID  27473561. S2CID  1693344.
  15. ^ Molin A, Wiedemann A, Demers N, Kaufmann M, Do Cao J, Mainard L и др. (сентябрь 2017 г.). «Витамин D-зависимый рахит типа 1B (дефицит 25-гидроксилазы): редкое состояние или неправильно диагностированное состояние?». Journal of Bone and Mineral Research . 32 (9): 1893–1899. doi : 10.1002/jbmr.3181 . PMID  28548312.
  16. ^ Zhu JG, Ochalek JT, Kaufmann M, Jones G, Deluca HF (сентябрь 2013 г.). «CYP2R1 является основным, но не единственным фактором, способствующим выработке 25-гидроксивитамина D in vivo». Proc Natl Acad Sci USA . 110 (39): 15650–5. Bibcode : 2013PNAS..11015650Z. doi : 10.1073/pnas.1315006110 . PMC 3785760. PMID  24019477 . 
  17. ^ "Cyp2r1 Mouse Gene Details". www.mousephenotype.org . Международный консорциум по фенотипированию мышей . Получено 8 марта 2021 г. .
  18. ^ Skarnes WC, Rosen B, West AP, Koutsourakis M, Bushell W, Iyer V и др. (июнь 2011 г.). «Ресурс условного нокаута для изучения функции гена мыши на уровне генома». Nature . 474 (7351): 337–42. doi :10.1038/nature10163. PMC 3572410 . PMID  21677750. 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=CYP2R1&oldid=1198587181"