Карнитин пальмитоилтрансфераза I
Фермент, обнаруженный у людей
CPT1A
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыCPT1A , карнитинпальмитоилтрансфераза 1A (печень), CPT1, CPT1-L, L-CPT1, карнитинпальмитоилтрансфераза 1A
Внешние идентификаторыОМИМ : 600528; МГИ : 1098296; Гомологен : 1413; GeneCards : CPT1A; OMA :CPT1A – ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

1374

12894

Ансамбль

ENSG00000110090

ENSMUSG00000024900

UniProt

Р50416

Р97742

РефСек (мРНК)

NM_001031847
NM_001876

NM_013495

RefSeq (белок)

NP_001027017
NP_001867

NP_038523

Местоположение (UCSC)Хр 11: 68.75 – 68.84 МбХр 19: 3.37 – 3.44 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Карнитин пальмитоилтрансфераза I ( CPT1 ), также известная как карнитин ацилтрансфераза I , CPTI , CAT1 , CoA:карнитин ацил трансфераза ( CCAT ) или пальмитоил КоА трансфераза I , является митохондриальным ферментом, ответственным за образование ацилкарнитинов путем катализа переноса ацильной группы длинноцепочечного жирного ацил-КоА от кофермента А к L-карнитину . Продуктом часто является пальмитоилкарнитин (отсюда и название), но субстратами могут быть и другие жирные кислоты. [5] [6] Он является частью семейства ферментов, называемых карнитин ацилтрансферазами. [7] Эта «подготовка» обеспечивает последующее перемещение ацилкарнитина из цитозоля в межмембранное пространство митохондрий.

В настоящее время известны три изоформы CPT1: CPT1A, CPT1B и CPT1C. CPT1 связан с внешней митохондриальной мембраной . Этот фермент может быть ингибирован малонил-КоА , первым промежуточным продуктом, образующимся при синтезе жирных кислот. Его роль в метаболизме жирных кислот делает CPT1 важным при многих метаболических расстройствах, таких как диабет . Поскольку его кристаллическая структура неизвестна, точный механизм его действия еще предстоит определить.

Структура

Карикатура на Pymol, иллюстрирующая взаимодействие карнитина с пятью остатками карнитинацетилтрансферазы
Карнитин связан в каталитическом сайте CRAT, фермента, гомологичного CPT1. Каталитический гистидин и стабилизирующие сериновые остатки окрашены в оранжевый цвет.

CPT1 — это интегральный мембранный белок , который существует в трех изоформах в тканях млекопитающих: CPT1A, CPT1B и CPT1C. Первые две экспрессируются на внешней митохондриальной мембране большинства тканей, но их относительные пропорции различаются между тканями. CPT1A преобладает в липогенных тканях, таких как печень, тогда как CPT1B преобладает в тканях, таких как сердце и скелетные мышцы, которые имеют высокую окислительную способность жирных кислот — бурые жировые клетки . [8] [9] Обе изоформы являются интегральными белками внешней митохондриальной мембраны через две трансмембранные области в пептидной цепи. Мембранная топология CPT1A была описана Фрейзером и др. в 1997 году. [10] Он является политопным, с N- и C-концами, выставленными на цитозольную сторону OMM, с короткой петлей, связывающей два трансмембранных домена, выступающих в митохондриальное межмембранное пространство.

Третья изоформа (CPT1C) была идентифицирована в 2002 году и экспрессируется как в митохондриях, так и в эндоплазматическом ретикулуме. [11] Обычно она экспрессируется только в нейронах (мозг), хотя ее экспрессия изменяется в некоторых типах раковых клеток. [12] [13]

Точная структура любой из изоформ CPT1 еще не определена, хотя было создано множество моделей in silico для CPT1 на основе близкородственных карнитин-ацилтрансфераз, таких как карнитин-ацетилтрансфераза (CRAT) . [14]

Важное структурное различие между CPT1 и CPT2 , CRAT и карнитин октаноилтрансферазой (COT) заключается в том, что CPT1 содержит дополнительный домен на своем N-конце, состоящий примерно из 160 аминокислот. Было установлено, что этот дополнительный N-концевой домен важен для ключевой ингибирующей молекулы CPT1, малонил-КоА, и действует как переключатель, который делает CPT1A более или менее чувствительным к ингибированию малонил-КоА. [15]

Было высказано предположение о существовании двух различных участков связывания в CPT1A и CPT1B. «Участок A» или «участок CoA», по-видимому, связывает как малонил-CoA, так и пальмитоил-CoA , а также другие молекулы, содержащие кофермент A , что позволяет предположить, что фермент связывает эти молекулы посредством взаимодействия с фрагментом кофермента A. Было высказано предположение, что малонил-CoA может вести себя как конкурентный ингибитор CPT1A на этом участке. Было высказано предположение, что второй «участок O» связывает малонил-CoA более прочно, чем участок A. В отличие от участка A, участок O связывается с малонил-CoA через дикарбонильную группу малонатного фрагмента малонил-CoA. Связывание малонил-CoA с участками A и O ингибирует действие CPT1A, исключая связывание карнитина с CPT1A. [16] Поскольку кристаллическая структура CPT1A еще не выделена и не отображена, ее точную структуру еще предстоит выяснить.

Функция

Механизм фермента

Поскольку данные о кристаллической структуре в настоящее время недоступны, точный механизм CPT1 в настоящее время неизвестен. Было постулировано несколько различных возможных механизмов для CPT1, оба из которых включают остаток гистидина 473 в качестве ключевого каталитического остатка . Один из таких механизмов, основанный на модели карнитинацетилтрансферазы, показан ниже, в котором His 473 депротонирует карнитин, в то время как соседний остаток серина стабилизирует тетраэдрический оксианионный промежуточный продукт. [7]

Был предложен другой механизм, который предполагает, что каталитическая триада , состоящая из остатков Cys-305, His-473 и Asp-454, осуществляет этап переноса ацила в катализе . [17] Этот каталитический механизм включает образование ковалентного промежуточного соединения тиоацил-фермента с Cys-305.

Механизм действия карнитинпальмитоилтрансферазы.
Механизм действия карнитинпальмитоилтрансферазы.

Биологическая функция

Система карнитинпальмитоилтрансферазы является важным этапом в бета-окислении длинноцепочечных жирных кислот . Эта система переноса необходима, поскольку, в то время как жирные кислоты активируются (в форме тиоэфирной связи с коферментом А) на внешней митохондриальной мембране, активированные жирные кислоты должны окисляться внутри митохондриального матрикса . Длинноцепочечные жирные кислоты, такие как пальмитоил-КоА, в отличие от коротко- и среднецепочечных жирных кислот, не могут свободно диффундировать через внутреннюю митохондриальную мембрану и требуют челночной системы для транспортировки в митохондриальный матрикс. [18]

Ацил-КоА из цитозоля в митохондриальный матрикс

Карнитинпальмитоилтрансфераза I является первым компонентом и ограничивающим скорость этапом системы карнитинпальмитоилтрансферазы, катализируя перенос ацильной группы от кофермента А к карнитину с образованием пальмитоилкарнитина . Затем транслоказа переносит ацилкарнитин через внутреннюю митохондриальную мембрану, где он снова превращается в пальмитоил-КоА.

Действуя как акцептор ацильной группы, карнитин может также играть роль регулирующего внутриклеточного соотношения КоА:ацил-КоА. [19]

Регулирование

CPT1 ингибируется малонил-КоА, хотя точный механизм ингибирования остается неизвестным. Было показано, что скелетно-мышечная и сердечная изоформа CPT1, CPT1B, в 30-100 раз более чувствительна к ингибированию малонил-КоА, чем CPT1A. Это ингибирование является хорошей целью для будущих попыток регулировать CPT1 для лечения метаболических расстройств. [20]

Ацетил-КоА-карбоксилаза (ACC), фермент, катализирующий образование малонил-КоА из ацетил-КоА , играет важную роль в регуляции метаболизма жирных кислот. Ученые продемонстрировали, что у мышей с нокаутом ACC2 наблюдается снижение жировой прослойки и веса по сравнению с мышами дикого типа . Это является результатом снижения активности ACC, что приводит к последующему снижению концентрации малонил-КоА. Эти сниженные уровни малонил-КоА, в свою очередь, предотвращают ингибирование CPT1, что в конечном итоге приводит к увеличению окисления жирных кислот. [21] Поскольку клетки сердца и скелетных мышц обладают низкой способностью к синтезу жирных кислот, ACC может действовать исключительно как регуляторный фермент в этих клетках.

Клиническое значение

Форма «CPT1A» связана с дефицитом карнитинпальмитоилтрансферазы I. [22] Это редкое заболевание повышает риск развития печеночной энцефалопатии , гипокетотической гипогликемии, судорог и внезапной неожиданной смерти в младенчестве. [23]

CPT1 связан с диабетом 2 типа и резистентностью к инсулину . Такие заболевания, наряду со многими другими проблемами со здоровьем, приводят к повышению уровня свободных жирных кислот (СЖК) у людей, накоплению жира в скелетных мышцах и снижению способности мышц окислять жирные кислоты. CPT1 участвует в содействии этим симптомам. Повышенные уровни малонил-КоА, вызванные гипергликемией и гиперинсулинемией, ингибируют CPT1, что вызывает последующее снижение транспорта длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии мышц и сердца, уменьшая окисление жирных кислот в таких клетках. Шунтирование LCFAs от митохондрий приводит к наблюдаемому повышению уровня СЖК и накоплению жира в скелетных мышцах. [24] [25]

Его важность в метаболизме жирных кислот делает CPT1 потенциально полезным ферментом, на котором следует сосредоточиться при разработке методов лечения многих других нарушений обмена веществ. [26]

Взаимодействия

Известно, что CPT1 взаимодействует со многими белками, включая белки семейства NDUF, PKC1 и ENO1. [27]

В ВИЧ Vpr усиливает экспрессию мРНК PDK4, карнитинпальмитоилтрансферазы I (CPT1), индуцированную PPARbeta/delta, в клетках. [28] Снижение CPT1A путем скрининга библиотеки shRNA подавляет репликацию ВИЧ-1 в культивируемых Т-клетках Jurkat. [29]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000110090 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000024900 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ van der Leij FR, Huijkman NC, Boomsma C, Kuipers JR, Bartelds B (2000). «Геномика генов человеческой карнитин-ацилтрансферазы». Молекулярная генетика и метаболизм . 71 ( 1– 2): 139– 53. doi :10.1006/mgme.2000.3055. PMID  11001805.
  6. ^ Bonnefont JP, Djouadi F, Prip-Buus C, Gobin S, Munnich A, Bastin J (2004). «Карнитинпальмитоилтрансферазы 1 и 2: биохимические, молекулярные и медицинские аспекты». Молекулярные аспекты медицины . 25 ( 5– 6): 495– 520. doi : 10.1016/j.mam.2004.06.004. PMID  15363638.
  7. ^ ab Jogl G, Tong L (январь 2003 г.). «Кристаллическая структура карнитинацетилтрансферазы и ее значение для каталитического механизма и транспорта жирных кислот». Cell . 112 (1): 113– 22. doi : 10.1016/S0092-8674(02)01228-X . PMID  12526798. S2CID  18633987.
  8. ^ Brown NF, Hill JK, Esser V, Kirkland JL, Corkey BE, Foster DW, McGarry JD (октябрь 1997 г.). «Белые адипоциты мыши и клетки 3T3-L1 демонстрируют аномальный паттерн экспрессии изоформы карнитинпальмитоилтрансферазы (CPT) I во время дифференциации. Межтканевая и межвидовая экспрессия ферментов CPT I и CPT II». The Biochemical Journal . 327 (1): 225– 31. doi :10.1042/bj3270225. PMC 1218784 . PMID  9355756. 
  9. ^ Lee J, Ellis JM, Wolfgang MJ (январь 2015 г.). «Окисление жирных кислот жировой ткани необходимо для термогенеза и усиливает воспаление, вызванное окислительным стрессом». Cell Reports . 10 (2): 266– 279. doi :10.1016/j.celrep.2014.12.023. PMC 4359063 . PMID  25578732. 
  10. ^ Фрейзер Ф., Корсторфин, К. Г., Заммит, В. А. (май 1997 г.). «Топология карнитинпальмитоилтрансферазы I во внешней мембране митохондрий». Biochemical Journal . 323 (3): 711– 718. doi : 10.1042/bj3230711 . PMC 1218374. PMID  1218374 . 
  11. ^ Прайс Н., ван дер Лей Ф., Джексон В., Корсторфин К., Томсон Р., Соренсен А., Заммит В. (октябрь 2002 г.). «Новый экспрессируемый в мозге белок, связанный с карнитинпальмитоилтрансферазой I». Геномика . 80 (4): 433– 442. doi :10.1006/geno.2002.6845. PMID  12376098.
  12. ^ Казальс Н., Заммит В.А., Эрреро Л., Фадо Р., Родригес Р., Серра Д. (декабрь 2016 г.). «Карнитинпальмитоилтрансфераза 1C: от познания к раку» (PDF) . Прог Липид Рес . 61 : 134–148 . doi :10.1016/j.plipres.2015.11.004. ПМИД  26708865.
  13. ^ Ezzeddini R, Taghikhani M, Salek Farrokhi A, Somi MH, Samadi N, Esfahani A, Rasaee, MJ (май 2021 г.). «Подавление окисления жирных кислот при участии HIF-1α и PPARγ в аденокарциноме желудка человека и связанное с этим клиническое значение». Журнал физиологии и биохимии . 77 (2): 249– 260. doi :10.1007/s13105-021-00791-3. PMID  33730333. S2CID  232300877.
  14. ^ Morillas M, López-Viñas E, Valencia A, Serra D, Gómez-Puertas P, Hegardt FG, Asins G (май 2004 г.). «Структурная модель карнитинпальмитоилтрансферазы I на основе кристалла карнитинацетилтрансферазы». The Biochemical Journal . 379 (Pt 3): 777– 784. doi :10.1042/BJ20031373. PMC 1224103 . PMID  14711372. 
  15. ^ Rao JN, Warren GZ, Estolt-Povedano S, Zammit VA, Ulmer TS (2011). «Зависимое от окружающей среды структурное переключение лежит в основе регуляции карнитинпальмитоилтрансферазы 1A». J Biol Chem . 286 (49): 42545– 42554. doi : 10.1074/jbc.M111.306951 . PMC 3234983. PMID  21990363 . 
  16. ^ Лопес-Виньяс Э., Бентебибель А., Гурунатан С., Морильяс М., де Арриага Д., Серра Д., Асинс Г., Хегардт Ф.Г., Гомес-Пуэртас П. (июнь 2007 г.). «Определение с помощью функционального и структурного анализа двух сайтов малонил-КоА в карнитинпальмитоилтрансферазе 1А». Журнал биологической химии . 282 (25): 18212– 24. doi : 10.1074/jbc.M700885200 . ПМИД  17452323.
  17. ^ Liu H, Zheng G, Treber M, Dai J, Woldegiorgis G (февраль 2005 г.). «Цистеин-сканирующий мутагенез мышечной карнитин пальмитоилтрансферазы I показывает, что один остаток цистеина (Cys-305) важен для катализа». Журнал биологической химии . 280 (6): 4524– 4531. doi : 10.1074/jbc.M400893200 . PMID  15579906.
  18. ^ Берг Дж.М., Тимочо Дж.Л., Страйер Л., «Биохимия», 6-е издание, 2007 г.
  19. ^ Jogl G, Hsiao YS, Tong L (ноябрь 2004 г.). «Структура и функция карнитиновых ацилтрансфераз». Annals of the New York Academy of Sciences . 1033 (1): 17– 29. Bibcode : 2004NYASA1033...17J. doi : 10.1196/annals.1320.002. PMID  15591000. S2CID  24466239.
  20. ^ Shi J, Zhu H, Arvidson DN, Woldegiorgis G (февраль 2000 г.). «Первые 28 N-концевых аминокислотных остатков человеческой сердечной мышцы карнитинпальмитоилтрансферазы I необходимы для чувствительности малонил-КоА и высокоаффинного связывания». Биохимия . 39 (4): 712– 717. doi :10.1021/bi9918700. PMID  10651636.
  21. ^ Abu-Elheiga L, Oh W, Kordari P, Wakil SJ (сентябрь 2003 г.). «Мыши с мутацией ацетил-КоА-карбоксилазы 2 защищены от ожирения и диабета, вызванных диетой с высоким содержанием жиров/углеводов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (18): 10207– 10212. Bibcode : 2003PNAS..10010207A. doi : 10.1073/pnas.1733877100 . PMC 193540. PMID  12920182 . 
  22. ^ Огава Э., Каназава М., Ямамото С., Оцука С., Огава А., Отаке А., Такаянаги М., Коно Ю. (2002). «Анализ экспрессии двух мутаций при дефиците карнитинпальмитоилтрансферазы IA». Журнал генетики человека . 47 (7): 342–7 . doi : 10.1007/s100380200047 . PMID  12111367.
  23. ^ Collins SA, Sinclair G, McIntosh S, Bamforth F, Thompson R, Sobol I, Osborne G, Corriveau A, Santos M, Hanley B, Greenberg CR, Vallance H, Arbour L (2010). "Распространенность карнитинпальмитоилтрансферазы 1A (CPT1A) P479L у живых новорожденных в Юконе, Северо-Западных территориях и Нунавуте". Молекулярная генетика и метаболизм . 101 ( 2–3 ): 200–204 . doi :10.1016/j.ymgme.2010.07.013. PMID  20696606.
  24. ^ Rasmussen BB, Holmbäck UC, Volpi E, Morio-Liondore B, Paddon-Jones D, Wolfe RR (декабрь 2002 г.). «Малонил-коэнзим A и регуляция функциональной активности карнитинпальмитоилтрансферазы-1 и окисления жира в скелетных мышцах человека». Журнал клинических исследований . 110 (11): 1687– 93. doi :10.1172/JCI15715. PMC 151631. PMID  12464674 . 
  25. ^ McGarry JD, Mills SE, Long CS, Foster DW (июль 1983 г.). «Наблюдения за сродством к карнитину и чувствительностью к малонил-КоА карнитинпальмитоилтрансферазы I в тканях животных и человека. Демонстрация присутствия малонил-КоА в негепатических тканях крысы». The Biochemical Journal . 214 (1): 21– 8. doi :10.1042/bj2140021. PMC 1152205. PMID  6615466 . 
  26. ^ Schreurs M, Kuipers F, van der Leij FR (2010). «Регуляторные ферменты митохондриального бета-окисления как мишени для лечения метаболического синдрома». Obesity Reviews . 11 (5): 380– 8. doi : 10.1111/j.1467-789X.2009.00642.x . PMID  19694967. S2CID  24954036.
  27. ^ Хавугимана ПК, Харт ГТ, Непуш Т, Ян Х, Туринский А.Л., Ли З, Ван ПИ, Бутц Д.Р., Фонг В., Фанс С., Бабу М., Крейг С.А., Ху П., Ван С., Власблом Дж., Дар В.У., Безгинов А., Кларк Г.В., Ву GC, Водак С.Дж., Тилье Э.Р., Пакканаро А., Маркотт Э.М., Эмили А. (август 2012 г.). «Перепись растворимых белковых комплексов человека». Клетка . 150 (5): 1068–81 . doi :10.1016/j.cell.2012.08.011. ПМЦ 3477804 . ПМИД  22939629. 
  28. ^ Шривастав С., Чжан Л., Окамото К., Ли Х., Лагранха С., Абе И., Баласубраманьям А., Лопащук Г.Д., Кино Т., Копп Дж.Б. (сентябрь 2013 г.). "ВИЧ-1 Vpr усиливает транскрипцию, опосредованную PPARβ/δ, увеличивает экспрессию PDK4 и снижает активность PDC". Молекулярная эндокринология . 27 (9): 1564–76 . doi :10.1210/me.2012-1370. PMC 3753422. PMID  23842279 . 
  29. ^ Yeung ML, Houzet L, Yedavalli VS, Jeang KT (июль 2009 г.). «Полногеномный скрининг короткой шпилечной РНК Т-клеток Jurkat на наличие человеческих белков, способствующих продуктивной репликации ВИЧ-1». Журнал биологической химии . 284 (29): 19463–73 . doi : 10.1074/jbc.M109.010033 . PMC 2740572. PMID  19460752 . 
  • Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW о дефиците карнитинпальмитоилтрансферазы 1A
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Карнитин_пальмитоилтрансфераза_I&oldid=1272715068"