Шаперон меди для супероксиддисмутазы — это металлопротеин , который отвечает за доставку Cu в супероксиддисмутазу ( SOD1 ). [5] CCS — это белок массой 54 кДа, который присутствует у млекопитающих и большинства эукариот, включая дрожжи. Структура CCS состоит из трех отдельных доменов, которые необходимы для его функционирования. [6] [7] Хотя CCS важен для многих организмов, существуют независимые от CCS пути для SOD1, и у многих видов CCS вообще отсутствует, например, у C. elegans . [7] У людей белок кодируется геном CCS . [ 8] [9]
Структура и функции
CCS состоит из трех доменов. [5] Домен I расположен на N-конце и содержит последовательность связывания Cu MXCXXC. [5] Было установлено, что он необходим для функционирования CCS, но его конкретная роль в настоящее время неизвестна. [5] Структура домена II очень похожа на структуру SOD1, что позволяет ему выполнять функцию связывания с SOD1. [5] Домен III содержит мотив связывания Cu CXC и выполняет вставку Cu и последующее дисульфидное окисление SOD1. [5]
Когда CCS стыкуется с SOD1, цистеин 244 CCS и 57 SOD1 образуют дисульфидную связь. [6] Затем эта дисульфидная связь переносится, образуя дисульфидный мостик между цистеином 57 и 146 SOD1. [6] Каталитическое окисление CCS дисульфидного мостика SOD1 может быть выполнено только в присутствии кислорода. [6] Более того, дисульфидная связь SOD1 может быть выполнена без присутствия CCS, но требует кислорода и происходит гораздо медленнее. [6] Кроме того, предполагается, что CCS помогает правильному сворачиванию SOD1 путем связывания в апо-состоянии. [6]
CCS локализуется в ядре, цитозоле и митохондриальном межмембранном пространстве. [7] CCS импортируется в митохондрии с помощью системы дисульфидной передачи Mia40 и Erv1. [7] Цистеин 64 домена I CCS генерирует дисульфидное промежуточное соединение с Mia40. [7] Эта дисульфидная связь переносится на соединение цистеина 64 и 27 CCS, стабилизируя белок в митохондриальном межмембранном пространстве, где он доставляет Cu в лишенный Cu апо-SOD1. [6] [7]
Роль в гомеостазе меди
У млекопитающих клеточные уровни Cu регулируются взаимодействием CCS с протеасомой 26S . [7] Во время избытка Cu CCS доставляет Cu в XIAP и подготавливает комплекс к аутоубиквитинированию и последующей деградации. [7] Экспрессия SOD1 изменяется не из-за доступности Cu, а из-за способности CCS доставлять Cu. [7] Нокауты CCS ( Δccs ) показывают 70-90% снижение активности SOD1, а также повышенную экспрессию Cu-связывающих белков, а именно, MT-I, MT-II, ATOX1, COX17, ATP7A, что, предположительно, снижает количество свободной Cu. [7]
Было показано, что клетки с мутациями CCS демонстрируют симптомы, похожие на симптомы БАС. [6] Более того, было показано, что мутанты SOD1, у которых изменено взаимодействие с CCS, демонстрируют неправильное сворачивание и агрегацию. [6]
Ссылки
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000173992 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000034108 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ abcdef Fukai T, Ushio-Fukai M (сентябрь 2011 г.). «Супероксиддисмутазы: роль в окислительно-восстановительной сигнализации, сосудистой функции и заболеваниях». Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 15 (6): 1583–1606. doi :10.1089/ars.2011.3999. PMC 3151424. PMID 21473702 .
^ abcdefghi Son M, Elliott JL (январь 2014 г.). «Митохондриальные дефекты у трансгенных мышей, экспрессирующих мутации супероксиддисмутазы Cu,Zn: роль шаперона меди для SOD1». Журнал неврологических наук . 336 (1–2): 1–7. doi :10.1016/j.jns.2013.11.004. PMID 24269091. S2CID 7959466.
^ abcdefghij Невитт Т., Орвик Х., Тиле DJ (сентябрь 2012 г.). «Составление диаграммы перемещения меди у эукариот от дрожжей к млекопитающим». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1823 (9): 1580–1593. дои : 10.1016/j.bbamcr.2012.02.011. ПМК 3392525 . ПМИД 22387373.
^ Culotta VC, Klomp LW, Strain J, Casareno RL, Krems B, Gitlin JD (сентябрь 1997 г.). «Медный шаперон для супероксиддисмутазы». Журнал биологической химии . 272 (38): 23469–72. doi : 10.1074/jbc.272.38.23469 . PMID 9295278.
^ «Ген Энтреза: CCS-медный шаперон для супероксиддисмутазы».
^ McLoughlin DM, Standen CL, Lau KF, Ackerley S, Bartnikas TP, Gitlin JD, Miller CC (март 2001). «Нейрональный адаптерный белок X11alpha взаимодействует с медным шапероном для SOD1 и регулирует активность SOD1». Журнал биологической химии . 276 (12): 9303–7. doi : 10.1074/jbc.M010023200 . PMID 11115513.
Внешние ссылки
Расположение генома человека CCS и страница с подробностями гена CCS в браузере геномов UCSC .
Дальнейшее чтение
Casareno RL, Waggoner D, Gitlin JD (сентябрь 1998 г.). «Медный шаперон CCS напрямую взаимодействует с супероксиддисмутазой меди/цинка». Журнал биологической химии . 273 (37): 23625–8. doi : 10.1074/jbc.273.37.23625 . PMID 9726962.
Rothstein JD, Dykes-Hoberg M, Corson LB, Becker M, Cleveland DW, Price DL, Culotta VC, Wong PC (январь 1999 г.). «Медный шаперон CCS широко распространен в нейронах и астроцитах мозга человека и грызунов». Journal of Neurochemistry . 72 (1): 422–9. doi :10.1046/j.1471-4159.1999.0720422.x. PMID 9886096. S2CID 16226216.
Rae TD, Schmidt PJ, Pufahl RA, Culotta VC, O'Halloran TV (апрель 1999 г.). «Неопределяемая внутриклеточная свободная медь: потребность в медном шапероне для супероксиддисмутазы». Science . 284 (5415): 805–8. Bibcode :1999Sci...284..805R. doi :10.1126/science.284.5415.805. PMID 10221913.
Lamb AL, Wernimont AK, Pufahl RA, O'Halloran TV, Rosenzweig AC (февраль 2000 г.). «Кристаллическая структура второго домена человеческого медного шаперона для супероксиддисмутазы». Биохимия . 39 (7): 1589–95. doi :10.1021/bi992822i. PMID 10677207.
Мур SD, Чен MM, Кокс DW (2000). «Клонирование и картирование мышиного супероксиддисмутазного медного шаперона (Ccsd) и картирование человеческого ортолога». Цитогенетика и клеточная генетика . 88 (1–2): 35–7. doi :10.1159/000015480. PMID 10773661. S2CID 12596587.
Bartnikas TB, Waggoner DJ, Casareno RL, Gaedigk R, White RA, Gitlin JD (май 2000 г.). «Хромосомная локализация CCS, медного шаперона для супероксиддисмутазы Cu/Zn». Геном млекопитающих . 11 (5): 409–11. doi :10.1007/s003350010078. PMID 10790544. S2CID 7235482.
Rae TD, Torres AS, Pufahl RA, O'Halloran TV (февраль 2001 г.). «Механизм активации Cu,Zn-супероксиддисмутазы человеческим металлошапероном hCCS». Журнал биологической химии . 276 (7): 5166–76. doi : 10.1074/jbc.M008005200 . PMID 11018045.
McLoughlin DM, Standen CL, Lau KF, Ackerley S, Bartnikas TP, Gitlin JD, Miller CC (март 2001 г.). «Нейрональный адаптерный белок X11alpha взаимодействует с медным шапероном для SOD1 и регулирует активность SOD1». Журнал биологической химии . 276 (12): 9303–7. doi : 10.1074/jbc.M010023200 . PMID 11115513.
Silahtaroglu AN, Brondum-Nielsen K, Gredal O, Werdelin L, Panas M, Petersen MB, Tommerup N, Tümer Z (апрель 2002 г.). "Ген CCS человека: геномная организация и исключение в качестве кандидата на боковой амиотрофический склероз (БАС)". BMC Genetics . 3 : 5. doi : 10.1186/1471-2156-3-5 . PMC 107843 . PMID 11991808.
Bertinato J, L'Abbé MR (сентябрь 2003 г.). «Медь модулирует деградацию шаперона меди для супероксиддисмутазы Cu,Zn протеосомой 26 S». Журнал биологической химии . 278 (37): 35071–8. doi : 10.1074/jbc.M302242200 . PMID 12832419.
Silahtaroglu AN, Jensen LR, Harboe TL, Horn P, Bendixen C, Tommerup N, Tümer Z (август 2004 г.). «Секвенирование и картирование гена CCS свиньи». Animal Genetics . 35 (4): 353–4. doi :10.1111/j.1365-2052.2004.01150.x. PMID 15265083.
Jin J, Smith FD, Stark C, Wells CD, Fawcett JP, Kulkarni S, Metalnikov P, O'Donnell P, Taylor P, Taylor L, Zougman A, Woodgett JR, Langeberg LK, Scott JD, Pawson T (август 2004 г.). «Протеомный, функциональный и основанный на доменах анализ in vivo 14-3-3-связывающих белков, участвующих в регуляции цитоскелета и клеточной организации». Current Biology . 14 (16): 1436–50. Bibcode :2004CBio...14.1436J. doi : 10.1016/j.cub.2004.07.051 . PMID 15324660. S2CID 2371325.
Stasser JP, Eisses JF, Barry AN, Kaplan JH, Blackburn NJ (март 2005 г.). «Мутанты цистеина в серин человеческого медного шаперона для супероксиддисмутазы обнаруживают медный кластер на димерном интерфейсе домена III». Биохимия . 44 (9): 3143–52. doi :10.1021/bi0478392. PMID 15736924.
Duquesne AE, de Ruijter M, Brouwer J, Drijfhout JW, Nabuurs SB, Spronk CA, Vuister GW, Ubbink M, Canters GW (июль 2005 г.). «Структура раствора второго домена PDZ нейронального адаптера X11alpha и его взаимодействие с C-концевым пептидом человеческого медного шаперона для супероксиддисмутазы». Журнал биомолекулярного ЯМР . 32 (3): 209–18. doi :10.1007/s10858-005-7333-1. hdl : 1887/3618679 . PMID 16132821. S2CID 32019149.
Caruano-Yzermans AL, Bartnikas TB, Gitlin JD (май 2006). «Механизмы медьзависимого оборота медного шаперона для супероксиддисмутазы». Журнал биологической химии . 281 (19): 13581–7. doi : 10.1074/jbc.M601580200 . PMID 16531609.
