Компьютерный атлас поверхностной топографии белков

кастп
Разработчик(и)	Вэй Тянь, Чан Чен и Цзелин Чжао
Тип	вычислительное программное обеспечение
Веб-сайт	castp Домашняя страница
По состоянию на	01 июня 2018 г.

Компьютерный атлас поверхностной топографии белков (CASTp) ^[1]^[2] направлен на предоставление всесторонней и подробной количественной характеристики топографических особенностей белка, в настоящее время обновлен до версии 3.0. С момента своего выпуска в 2006 году сервер CASTp имеет ≈45000 посещений и выполняет ≈33000 запросов на вычисления ежегодно. ^[3] CASTp зарекомендовал себя как надежный инструмент для широкого спектра исследований, включая исследования сигнальных рецепторов, открытия в области терапии рака, понимание механизма действия лекарств, исследования заболеваний иммунных расстройств, анализ взаимодействий белок-наночастица, вывод функций белка и разработку высокопроизводительных вычислительных инструментов. Этот сервер поддерживается лабораторией Цзе Ляна в Иллинойсском университете в Чикаго . ^[4]

Принципы геометрического моделирования

Для стратегии расчета CASTp применяются методы альфа-формы и дискретного потока к месту связывания белка, а также измерение размера кармана программой CAST Ляна и др. в 1998 году ^[5]^[6], затем обновленной Тянем и др. в 2018 году. Во-первых, CAST идентифицирует атомы, которые образуют белковый карман, затем вычисляет объем и площадь, идентифицирует атомы, образующие края устья кармана, вычисляет количество отверстий рта для каждого кармана, прогнозирует площадь и окружность отверстий рта, наконец, определяет местонахождение полостей и вычисляет их размер. Вторичные структуры были рассчитаны с помощью DSSP. Аннотации отдельных аминокислот были извлечены из базы данных UniProt, ^[7] затем сопоставлены со структурами PDB в соответствии с информацией на уровне остатков из базы данных SIFTS. ^[8]

Инструкции по расчету белкового кармана

Вход

Структуры белков в формате PDB и радиус зонда.

Идет поиск

Пользователи могут либо искать предварительно вычисленный результат по 4-буквенному идентификатору PDB, либо загружать собственный файл PDB для индивидуального вычисления. Основной алгоритм помогает найти карман или полость с возможностью размещения растворителя, с заданным по умолчанию или скорректированным диаметром.

Выход

CASTp идентифицирует все поверхностные карманы, внутренние полости и поперечные каналы, обеспечивает детальное описание всех атомов, участвующих в их формировании, включая площадь и объем кармана или пустоты, а также измерение числа открытий устья конкретного идентификатора кармана с помощью модели поверхности, доступной растворителю (поверхность Ричардса) ^[9] и молекулярной модели поверхности ( поверхность Коннолли ), ^[10] все рассчитано аналитически. Основной алгоритм помогает найти карман или полость с возможностью размещения растворителя диаметром 1,4 Å. ^[11] Этот онлайн-инструмент также поддерживает плагин PyMOL и UCSF Chimera для молекулярной визуализации.

Чем полезен CASTp?

Наука о белках: от аминокислот до последовательностей и структур

Белки — это большие, сложные молекулы, которые играют критически важную роль в поддержании нормального функционирования человеческого организма. Они необходимы не только для структуры и функционирования, но и для регуляции тканей и органов организма. Белки состоят из сотен более мелких единиц, называемых аминокислотами, которые соединены друг с другом пептидными связями, образуя длинную цепь.

Активные центры белка

Обычно активный сайт белка находится в его центре действия и является ключом к его функции. Первым шагом является обнаружение активных сайтов на поверхности белка и точное описание их особенностей и границ. Эти спецификации являются жизненно важными входными данными для последующего прогнозирования целевой лекарственной пригодности или сравнения целей. Большинство алгоритмов для обнаружения активного сайта основаны на геометрическом моделировании или расчете на основе энергетических характеристик.

Роль белковых карманов

Форма и свойства поверхности белка определяют, какие взаимодействия возможны с лигандами и другими макромолекулами. Карманы являются важной, но неоднозначной особенностью этой поверхности. В процессе открытия лекарств первым шагом в скрининге соединений-лидеров и потенциальных молекул в качестве лекарств обычно является выбор формы связывающего кармана. Форма играет роль во многих вычислительных фармакологических методах. На основании имеющихся результатов большинство характеристик, важных для прогнозирования связывания лекарств, зависели от размера и формы связывающего кармана, а химические свойства имели второстепенное значение. Форма поверхности также важна для взаимодействия между белком и водой. Однако определение отдельных карманов или возможных участков взаимодействия все еще остается неясным из-за формы и расположения близлежащих карманов, влияющих на беспорядочность и разнообразие участков связывания. Поскольку большинство карманов открыты для растворителя, определение границы кармана является основной трудностью. Те, которые закрыты для растворителя, мы называем скрытыми полостями. Благодаря четко определенной протяженности, площади и объему скрытые полости легче обнаружить. Напротив, граница открытого кармана определяет его устье и обеспечивает границу для определения площади поверхности и объема. Даже определение кармана как набора остатков не определяет объем или устье кармана.

Прогнозирование роли наркозависимости

В фармацевтической промышленности текущей приоритетной стратегией оценки целей является высокопроизводительный скрининг (HTS). ЯМР-скрининги применяются к большим наборам данных соединений. Измеряются химические характеристики соединений, связывающихся с определенными мишенями, поэтому то, насколько хорошо наборы соединений связываются с химическим пространством, будет определять эффективность связывания. Показатели успешности виртуального стыкования лекарственно-подобных лигандов с активными сайтами целевых белков будут определяться для приоритизации, в то время как большинство активных сайтов расположены в карманах.

С преимуществами большого объема структурных данных, вычислительные методы с разных точек зрения для прогнозирования лекарственной пригодности были введены в течение последних 30 лет с положительными результатами, как жизненно важный инструмент для ускорения доступности прогнозирования. Многие кандидаты были интегрированы в конвейер разработки лекарств уже с тех пор.

Новые возможности в CASTp 3.0

Предварительно рассчитанные результаты для биологических сборок

Для многих белков, размещенных в Protein Data Bank, асимметричная единица может отличаться от биологической единицы, что сделает вычислительный результат биологически нерелевантным. Поэтому новый CASTp 3.0 вычислил топологические характеристики для биологических сборок, преодолел барьеры между асимметричной единицей и биологическими сборками.

Отпечатки отрицательных объемов топологических признаков

В первом выпуске сервера CASTp в 2006 году в формировании белковых карманов, полостей и каналов участвовали только геометрические и топологические характеристики этих поверхностных атомов. Новый CASTp добавил «отрицательный объем» пространства, относящийся к пространству, охватываемому атомами, образовавшими эти геометрические и топологические характеристики.

Подробная аннотация по полиморфизму отдельных аминокислот

Последние интегрированные аннотации белков CASTp соответствуют последовательности, включая краткую характеристику, позиции, описание и ссылки на домены, мотивы и полиморфизмы отдельных аминокислот.

Улучшенный пользовательский интерфейс и удобная визуализация

Новый CASTp теперь включает 3Dmol.js для структурной визуализации, что позволяет пользователям просматривать, взаимодействовать с 3D-моделью белка и изучать результаты вычислений в последних веб-браузерах, включая Chrome, Firefox, Safari и др. Пользователи могут выбирать собственный стиль представления атомов, которые формируют каждую топографическую особенность, и редактировать цвета по собственным предпочтениям.

Ссылки

^ "CASTp - Компьютерный атлас поверхностной топографии белков". sts.bioe.uic.edu . Получено 2023-07-05 .
^ Тянь, Вэй; Чэнь, Чанг; Лэй, Сюэ; Чжао, Цзелин; Лян, Цзе (2018-06-01). "CASTp 3.0: вычисляемый атлас поверхностной топографии белков". Nucleic Acids Research . 46 (W1): W363 – W367 . doi :10.1093/nar/gky473. ISSN 0305-1048. PMC 6031066 . PMID 29860391.
^ Дандас, Дж.; Оуян, З.; Ценг, Дж.; Бинковски, А.; Турпаз, И.; Лян, Дж. (2006-07-01). "CASTp: вычисленный атлас поверхностной топографии белков со структурным и топографическим отображением функционально аннотированных остатков". Nucleic Acids Research . 34 (веб-сервер): W116 – W118 . doi :10.1093/nar/gkl282. ISSN 0305-1048. PMC 1538779 . PMID 16844972.
^ «Лаборатория молекулярной и системной вычислительной биоинженерии (MoSCoBL)».
^ Эдельсбруннер, Герберт; Фаселло, Майкл; Лян, Цзе (ноябрь 1998 г.). «Об определении и построении карманов в макромолекулах». Дискретная прикладная математика . 88 ( 1– 3): 83– 102. doi : 10.1016/s0166-218x(98)00067-5 . ISSN 0166-218X. PMID 9390238.
^ Лян, Цзе; Вудворд, Клэр; Эдельсбруннер, Герберт (сентябрь 1998 г.). «Анатомия белковых карманов и полостей: измерение геометрии связывающего сайта и ее значение для дизайна лиганда». Protein Science . 7 (9): 1884– 1897. doi :10.1002/pro.5560070905. ISSN 0961-8368. PMC 2144175 . PMID 9761470.
^ UniProt Consortium, (2018-02-07). "UniProt: универсальная база знаний о белках". Nucleic Acids Research . 46 (5): 2699. doi :10.1093/nar/gky092. ISSN 0305-1048. PMC 5861450. PMID 29425356 .
^ Velankar, Sameer; Dana, José M.; Jacobsen, Julius; van Ginkel, Glen; Gane, Paul J.; Luo, Jie; Oldfield, Thomas J.; O'Donovan, Claire; Martin, Maria-Jesus (2012-11-29). "SIFTS: Structure Integration with Function, Taxonomy and Sequences resource". Nucleic Acids Research . 41 (D1): D483 – D489 . doi :10.1093/nar/gks1258. ISSN 0305-1048. PMC 3531078 . PMID 23203869.
^ Ли, Б.; Ричардс, Ф.М. (февраль 1971 г.). «Интерпретация структур белков: оценка статической доступности». Журнал молекулярной биологии . 55 (3): 379–IN4. doi :10.1016/0022-2836(71)90324-x. ISSN 0022-2836. PMID 5551392.
^ Коннолли, М. (1983-08-19). «Доступные для растворителя поверхности белков и нуклеиновых кислот». Science . 221 (4612): 709– 713. Bibcode :1983Sci...221..709C. doi :10.1126/science.6879170. ISSN 0036-8075. PMID 6879170.
^ Характеристика структур белков с помощью поверхностного картирования - Элейн Эллен Томпсон - Google Books. ISBN 9780549688488. Получено 2013-09-08 .

[1] "CASTp - Компьютерный атлас поверхностной топографии белков". sts.bioe.uic.edu . Получено 2023-07-05 .

[2] Тянь, Вэй; Чэнь, Чанг; Лэй, Сюэ; Чжао, Цзелин; Лян, Цзе (2018-06-01). "CASTp 3.0: вычисляемый атлас поверхностной топографии белков". Nucleic Acids Research . 46 (W1): W363 – W367 . doi :10.1093/nar/gky473. ISSN 0305-1048. PMC 6031066 . PMID 29860391.

[3] Дандас, Дж.; Оуян, З.; Ценг, Дж.; Бинковски, А.; Турпаз, И.; Лян, Дж. (2006-07-01). "CASTp: вычисленный атлас поверхностной топографии белков со структурным и топографическим отображением функционально аннотированных остатков". Nucleic Acids Research . 34 (веб-сервер): W116 – W118 . doi :10.1093/nar/gkl282. ISSN 0305-1048. PMC 1538779 . PMID 16844972.

[4] «Лаборатория молекулярной и системной вычислительной биоинженерии (MoSCoBL)».

[5] Эдельсбруннер, Герберт; Фаселло, Майкл; Лян, Цзе (ноябрь 1998 г.). «Об определении и построении карманов в макромолекулах». Дискретная прикладная математика . 88 ( 1– 3): 83– 102. doi : 10.1016/s0166-218x(98)00067-5 . ISSN 0166-218X. PMID 9390238.

[6] Лян, Цзе; Вудворд, Клэр; Эдельсбруннер, Герберт (сентябрь 1998 г.). «Анатомия белковых карманов и полостей: измерение геометрии связывающего сайта и ее значение для дизайна лиганда». Protein Science . 7 (9): 1884– 1897. doi :10.1002/pro.5560070905. ISSN 0961-8368. PMC 2144175 . PMID 9761470.

[7] UniProt Consortium, (2018-02-07). "UniProt: универсальная база знаний о белках". Nucleic Acids Research . 46 (5): 2699. doi :10.1093/nar/gky092. ISSN 0305-1048. PMC 5861450. PMID 29425356 .

[8] Velankar, Sameer; Dana, José M.; Jacobsen, Julius; van Ginkel, Glen; Gane, Paul J.; Luo, Jie; Oldfield, Thomas J.; O'Donovan, Claire; Martin, Maria-Jesus (2012-11-29). "SIFTS: Structure Integration with Function, Taxonomy and Sequences resource". Nucleic Acids Research . 41 (D1): D483 – D489 . doi :10.1093/nar/gks1258. ISSN 0305-1048. PMC 3531078 . PMID 23203869.

[9] Ли, Б.; Ричардс, Ф.М. (февраль 1971 г.). «Интерпретация структур белков: оценка статической доступности». Журнал молекулярной биологии . 55 (3): 379–IN4. doi :10.1016/0022-2836(71)90324-x. ISSN 0022-2836. PMID 5551392.

[10] Коннолли, М. (1983-08-19). «Доступные для растворителя поверхности белков и нуклеиновых кислот». Science . 221 (4612): 709– 713. Bibcode :1983Sci...221..709C. doi :10.1126/science.6879170. ISSN 0036-8075. PMID 6879170.

[11] Характеристика структур белков с помощью поверхностного картирования - Элейн Эллен Томпсон - Google Books. ISBN 9780549688488. Получено 2013-09-08 .