белок CAD

САПР
Доступные структуры
ПДБ	Поиск ортолога: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB
	4BY3, 4C6B, 4C6C, 4C6D, 4C6E, 4C6F, 4C6I, 4C6J, 4C6K, 4C6L, 4C6M, 4C6N, 4C6O, 4C6P, 4C6Q, 5G1P, 5G1O, 5G1N
Идентификаторы
Псевдонимы	CAD , CDG1Z, карбамоилфосфатсинтетаза 2, аспартаттранскарбамилаза и дигидрооротаза, GATD4, EIEE50, DEE50
Внешние идентификаторы	ОМИМ : 114010; МГИ : 1916969; Гомологен : 1412; GeneCards : CAD; ОМА : CAD – ортологи
Расположение гена ( человек )
Хр.	Хромосома 2 (человек)
Конец	27,243,943 п.н.
Расположение гена ( Мышь )
Хр.	Хромосома 5 (мышь)
Конец	31,235,823 п.н.
Паттерн экспрессии РНК
	Верх выражен в
	тело матки; ; стромальная клетка эндометрия; ; правая доля печени; ; гонада; ; желудочковая зона; ; правое яичко; ; правая маточная труба; ; левое яичко; ; правый яичник; ; слизистая оболочка поперечно-ободочной кишки;
	Верх выражен в
	внутренняя сонная артерия; ; эпибласт; ; наружная сонная артерия; ; гаструла; ; фетальная печеночная гемопоэтическая клетка-предшественник; ; большеберцово-бедренный сустав; ; примитивная черта; ; волосяной фолликул; ; доля простаты; ; хвост эмбриона;
	Больше данных по справочным выражениям
	н/д
Генная онтология
Молекулярная функция	трансферазная активность; активность протеинкиназы; связывание нуклеотидов; Связывание аминокислот; связывание аспартата; связывание ионов цинка; гидролазная активность, действующая на связи углерод-азот (но не пептидные) в циклических амидах; связывание ионов металлов; активность дигидрооротазы; активность лигазы; каталитическая активность; гидролазная активность, действующая на углеродно-азотные (но не пептидные) связи; активность карбоксил- или карбамоилтрансферазы; связывание ферментов; гидролазная активность; Связывание АТФ; активность аспартаткарбамоилтрансферазы; активность карбамоилфосфатсинтазы (аммиака); активность карбамоилфосфатсинтазы (глутамингидролизующей); идентичное связывание белков;
Клеточный компонент	цитоплазма; мембрана; ядерная матрица; нуклеоплазма; внеклеточная экзосома; ядро; цитозоль; проекция клетки; сома; концевая кнопка; белок-содержащий комплекс;
Биологический процесс	клеточный процесс метаболизма аминокислот; процесс биосинтеза пиримидиновых нуклеозидов; процесс метаболизма глютамина; процесс метаболизма азотистых соединений; Процесс биосинтеза пиримидинового азотистого основания «de novo»; процесс биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов; аутофосфорилирование белков; метаболизм; пептидил-треониновое фосфорилирование; Процесс биосинтеза UMP «de novo»; цикл мочевины; процесс биосинтеза аргинина; развитие печени; Процесс биосинтеза УТФ; развитие сердца; женская беременность; лактация; ответ на амин; процесс биосинтеза цитруллина; реакция на кофеин; регенерация органов животных; реакция на инсулин; реакция на тестостерон; реакция на голодание; реакция на кортизол; процесс биосинтеза карбамоилфосфата; клеточный ответ на стимуляцию эпидермального фактора роста;
	Источники:Amigo/QuickGO
Ортологи
	790
	69719
	ENSG00000084774
	ENSMUSG00000013629
	Р27708
	B2RQC6
	NM_001306079 ; NM_004341
	НМ_001289522 ; НМ_001289523 ; НМ_023525
	NP_001293008 ; NP_004332
	NP_001276451 ; NP_001276452 ; NP_076014 ; NP_001390328 ; NP_001390329
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека	Просмотр/редактирование мыши

Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens

Белок CAD (карбамоилфосфатсинтетаза 2, аспартаттранскарбамилаза и дигидрооротаза) представляет собой трифункциональный многодоменный фермент , участвующий в первых трех этапах биосинтеза пиримидина . Синтез de novo начинается с цитозольной карбамоилфосфатсинтетазы II , которая использует глутамин , диоксид углерода и АТФ . Этот фермент ингибируется уридинтрифосфатом ( ингибирование по принципу обратной связи ).

В 2015 году первые наблюдаемые патологические мутации CAD были обнаружены у четырехлетнего мальчика. ^[5]

Белок CAD был обнаружен в средней части сперматозоидов млекопитающих, среди митохондрий. ^[6]

Структура

Белок CAD имеет молекулярную массу 243 кДа. Это полипептид, состоящий из четырех различных доменов, которые составляют многоферментную единицу: глутаминаза (GLN), карбамоилфосфатсинтетаза (CPS II), дигидрооротаза (DHO) и аспартаттранскарбамоилаза (ATC). Белок собирается в гексамеры ~1,5 МДа. Более конкретно, домен DHO собирается в димеры, а домены ATC делают это в тримеры. Затем гексамеры образуются путем димеризации DHO двух тримеров ATC, и эта связь не влияет на кинетические свойства. Кроме того, считается, что три димера GLN-CPS II граничат с комплексом DHO-ATC. Это подтверждается тем фактом, что CPS II нестабилен, если не является частью комплекса. ^[7] DHO и ATC считаются основной частью формирования белка. Активный сайт покрыт карбоксилированным лизином, служащим мостиком для двух ионов цинка (заряд +2). Другой ион цинка помогает стабилизировать ион гистидината. Цинк и лизин участвуют в активности фермента. ^[8]

Функция

Этот белок запускает и контролирует создание пиримидинов у животных, действуя как фермент. Известно, что CAD выполняет несколько реакций. Например, GLN и CPS II создают карбамоилфосфат из бикарбоната, глутамина и двух молекул АТФ. Затем ATC берет новообразованный карбамоилфосфат и образует карбамоил аспартат, реагируя с аспартатом. Затем DHO берет карбамоил аспартат и преобразует его в дигидрооротат. Эта молекула является предшественником пиримидинового кольца, и этот процесс показывает функцию белка CAD в синтезе пиримидина через активность карбамоилфосфатсинтазы и дигидрооротазы. ^[7]

Для функционирования CAD требуются определенные кофакторы . Цинк (+2) необходим для активности дигидрооротазы, и, таким образом, три молекулы Zn+2 связываются с каждой субъединицей. Магний и марганец также необходимы, и каждый элемент связан с четырьмя на субъединицу. ^[8] Константа Михаэлиса -Ментен , Km, показывает сродство двух молекул друг к другу. Km CAD для дигидрооротата составляет 28 мкМ, а для N-карбамоил-L-аспартата — 241 мкМ. ^[9]

Регулирование

Белок CAD регулируется различными молекулами с целью увеличения или остановки ферментативной активности. Уридин-5′-трифосфат (UTP) является конечным продуктом, который аллостерически ингибирует этап CPS II через отрицательную обратную связь . Кроме того, UMP действует как аллостерический ингибитор реакции CPS II. С другой стороны, этот этап активируется 5-фосфорибозил-α-пирофосфатом (PRPP), который также является реагентом для синтеза пуринов и пиримидинов. Активность CAD стимулируется фосфорилированием CAD, зависящим от киназы S6 , на участке S1859 ниже по течению от сигнала mTORC1 . ^[10]^[11] CAD также регулируется mlST8, компонентом mTORC1/2. ^[12]

Медицинские последствия

Врожденное нарушение гликозилирования, тип Iz — редкое заболевание, вызванное мутациями в гене CAD. Это заболевание вызывает эпилептическую энцефалопатию, нормоцитарную анемию , анизопойкилоцитоз и задержку развития в детском возрасте. Заболевание наследственное и аутосомно-рецессивное , может быть фатальным в первые годы жизни. ^[13]

Также существует потенциальная возможность использования белка CAD в качестве мишени для лечения определенных опухолей, поскольку его роль в синтезе пиримидина можно манипулировать для уничтожения раковых клеток, которые постоянно растут и нуждаются в новых нуклеотидах. CAD также можно усилить, чтобы увеличить количество определенных типов раковых клеток для химиотерапии. Было показано, что это особенно полезно при лечении тройного негативного рака молочной железы (TNBC) in vitro и in vivo. ^[14]

Ссылки

^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000084774 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000013629 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Ng BG, Wolfe LA, Ichikawa M, Markello T, He M, Tifft CJ и др. (июнь 2015 г.). «Диаллельные мутации при CAD, нарушают биосинтез пиримидина de novo и уменьшают количество предшественников гликозилирования». Human Molecular Genetics . 24 (11): 3050– 7. doi :10.1093/hmg/ddv057. PMC 4424951 . PMID 25678555.
^ Carrey EA, Dietz C, Glubb DM, Löffler M, Lucocq JM, Watson PF (июнь 2002 г.). «Обнаружение и расположение ферментов биосинтеза пиримидина de novo в сперматозоидах млекопитающих». Reproduction . 123 (6): 757– 68. doi : 10.1530/rep.0.1230757 . PMID 12052230.
^ ab Морено-Морсильо М, Гранде-Гарсия А, Руис-Рамос А, Дель Каньо-Очоа Ф, Боскович Дж, Рамон-Майкес С (июнь 2017 г.). «Структурное понимание сути CAD, ведущего биосинтеза новопиримидиновых многофункциональных белков». Структура . 25 (6): 912–923.e5. дои : 10.1016/j.str.2017.04.012 . hdl : 10261/166586 . ПМИД 28552578.
^ ab Del Caño-Ochoa F, Grande-García A, Reverte-López M, D'Abramo M, Ramón-Maiques S (декабрь 2018 г.). «Характеристика каталитической гибкой петли в домене дигидрооротазы человеческого мультиферментного белка CAD». Журнал биологической химии . 293 (49): 18903– 18913. doi : 10.1074/jbc.RA118.005494 . PMC 6295737. PMID 30315107 .
^ "Ген CAD - GeneCards | Белок PYR1 | Антитело PYR1". genecards.weizmann.ac.il . Получено 27.04.2020 .
^ Бен-Сахра, И; Хауэлл, Дж. Дж.; Асара, Дж. М.; Мэннинг, Б. Д. (15 марта 2013 г.). «Стимулирование синтеза пиримидина de novo с помощью передачи сигналов роста через mTOR и S6K1». Science . 339 (6125): 1323– 8. Bibcode :2013Sci...339.1323B. doi :10.1126/science.1228792. PMC 3753690 . PMID 23429703.
^ Robitaille, AM; Christen, S; Shimobayashi, M; Cornu, M; Fava, LL; Moes, S; Prescianotto-Baschong, C; Sauer, U; Jenoe, P; Hall, MN (15 марта 2013 г.). «Количественная фосфопротеомика показывает, что mTORC1 активирует синтез пиримидина de novo». Science . 339 (6125): 1320– 3. Bibcode :2013Sci...339.1320R. doi : 10.1126/science.1228771 . PMID 23429704. S2CID 206544538.
^ Nakashima, A; Kawanishi, I; Eguchi, S; Yu, EH; Eguchi, S; Oshiro, N; Yoshino, K; Kikkawa, U; Yonezawa, K (18 апреля 2013 г.). "Ассоциация CAD, многофункционального белка, участвующего в синтезе пиримидина, с mlST8, компонентом комплексов mTOR". Journal of Biomedical Science . 20 (1): 24. doi : 10.1186/1423-0127-20-24 . PMC 3639846 . PMID 23594158.
^ "CAD-CDG | Центр информации о генетических и редких заболеваниях (GARD) – программа NCATS". rarediseases.info.nih.gov . Получено 26.04.2020 .
^ Brown KK, Spinelli JB, Asara JM, Toker A (апрель 2017 г.). «Синтез пиримидина De Novo является метаболической уязвимостью при тройном негативном раке груди». Cancer Discovery . 7 (4): 391– 399. doi :10.1158/2159-8290.CD-16-0611. PMC 5380483. PMID 28255083 .

Внешние ссылки

CAD+трифункциональный+фермент в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
Расположение генома человека с ИБС и страница с подробностями гена ИБС в браузере генома UCSC .
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P27708 (белок CAD) на сайте PDBe-KB .

[refGRCh38Ensembl-1] GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000084774 – Ensembl , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000013629 – Ensembl , май 2017 г.

[3] "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[4] "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[5] Ng BG, Wolfe LA, Ichikawa M, Markello T, He M, Tifft CJ и др. (июнь 2015 г.). «Диаллельные мутации при CAD, нарушают биосинтез пиримидина de novo и уменьшают количество предшественников гликозилирования». Human Molecular Genetics . 24 (11): 3050– 7. doi :10.1093/hmg/ddv057. PMC 4424951 . PMID 25678555.

[6] Carrey EA, Dietz C, Glubb DM, Löffler M, Lucocq JM, Watson PF (июнь 2002 г.). «Обнаружение и расположение ферментов биосинтеза пиримидина de novo в сперматозоидах млекопитающих». Reproduction . 123 (6): 757– 68. doi : 10.1530/rep.0.1230757 . PMID 12052230.

[:0-7] Морено-Морсильо М, Гранде-Гарсия А, Руис-Рамос А, Дель Каньо-Очоа Ф, Боскович Дж, Рамон-Майкес С (июнь 2017 г.). «Структурное понимание сути CAD, ведущего биосинтеза новопиримидиновых многофункциональных белков». Структура . 25 (6): 912–923.e5. дои : 10.1016/j.str.2017.04.012 . hdl : 10261/166586 . ПМИД 28552578.

[:1-8] Del Caño-Ochoa F, Grande-García A, Reverte-López M, D'Abramo M, Ramón-Maiques S (декабрь 2018 г.). «Характеристика каталитической гибкой петли в домене дигидрооротазы человеческого мультиферментного белка CAD». Журнал биологической химии . 293 (49): 18903– 18913. doi : 10.1074/jbc.RA118.005494 . PMC 6295737. PMID 30315107 .

[9] "Ген CAD - GeneCards | Белок PYR1 | Антитело PYR1". genecards.weizmann.ac.il . Получено 27.04.2020 .

[10] Бен-Сахра, И; Хауэлл, Дж. Дж.; Асара, Дж. М.; Мэннинг, Б. Д. (15 марта 2013 г.). «Стимулирование синтеза пиримидина de novo с помощью передачи сигналов роста через mTOR и S6K1». Science . 339 (6125): 1323– 8. Bibcode :2013Sci...339.1323B. doi :10.1126/science.1228792. PMC 3753690 . PMID 23429703.

[11] Robitaille, AM; Christen, S; Shimobayashi, M; Cornu, M; Fava, LL; Moes, S; Prescianotto-Baschong, C; Sauer, U; Jenoe, P; Hall, MN (15 марта 2013 г.). «Количественная фосфопротеомика показывает, что mTORC1 активирует синтез пиримидина de novo». Science . 339 (6125): 1320– 3. Bibcode :2013Sci...339.1320R. doi : 10.1126/science.1228771 . PMID 23429704. S2CID 206544538.

[12] Nakashima, A; Kawanishi, I; Eguchi, S; Yu, EH; Eguchi, S; Oshiro, N; Yoshino, K; Kikkawa, U; Yonezawa, K (18 апреля 2013 г.). "Ассоциация CAD, многофункционального белка, участвующего в синтезе пиримидина, с mlST8, компонентом комплексов mTOR". Journal of Biomedical Science . 20 (1): 24. doi : 10.1186/1423-0127-20-24 . PMC 3639846 . PMID 23594158.

[13] "CAD-CDG | Центр информации о генетических и редких заболеваниях (GARD) – программа NCATS". rarediseases.info.nih.gov . Получено 26.04.2020 .

[14] Brown KK, Spinelli JB, Asara JM, Toker A (апрель 2017 г.). «Синтез пиримидина De Novo является метаболической уязвимостью при тройном негативном раке груди». Cancer Discovery . 7 (4): 391– 399. doi :10.1158/2159-8290.CD-16-0611. PMC 5380483. PMID 28255083 .