Терапия захвата бора нейтронами
Фармацевтические препараты для борьбы с раковыми клетками

Терапевтические препараты на основе захвата бора-нейтрона — это фармацевтические препараты, используемые для доставки бора-10 в раковые клетки в рамках терапии захвата бора-нейтрона (БНЗТ). Атомы бора-10 сильно поглощают нейтроны , образуя метастабильное состояние бора-11, который подвергается α-распаду . Накапливая бор-10 в раковых клетках и подвергая опухоль нейтронному излучению , высокоэнергетические α-частицы избирательно доставляются только к целевым клеткам. [1] Для того чтобы БНЗТ была эффективной, безопасной и успешной, терапевтические кандидаты должны быть нетоксичными, должны избирательно накапливаться в целевой ткани, а не в нормальной ткани, и должны оставаться в целевой ткани, исчезая из кровотока. [2] По состоянию на 2023 год эта технология доступна только в Японии, и даже там сообщалось о нескольких ее реализациях. [3]

Схема захвата нейтронов бором-10

Первоначальное предложение и разработка

Терапия захватом нейтронов была впервые предложена в литературе в 1936 году Гордоном Л. Лохером, который заметил, что изотопы с большими сечениями захвата нейтронов , такие как бор-10, могут накапливаться в раковой ткани и бомбардироваться тепловыми нейтронами, чтобы вызвать разрушение раковых клеток. [4] Эта идея была привлекательна, поскольку она могла быть более селективной, чем традиционная химио- и радиотерапия . [1] Однако для BNCT требуется нейтронный пучок, который будет действовать как источник тепловых нейтронов, и подходящий агент доставки бора; ни того, ни другого не было доступно во время предложения Лохера. Поэтому только в 1950-х годах, когда ядерные реакторы стали доступны медицинским исследователям, предложение Лохера было реализовано на практике. [5]

Средства доставки бора

Требования к агентам доставки бора

Терапевтический кандидат BNCT должен избирательно накапливаться в целевой ткани без значительного поглощения нормальной тканью. Если селективность низкая и бор накапливается в обеих, облучение тепловыми нейтронами нанесет значительный ущерб здоровой ткани; если бор не накапливается ни в одной, лечение будет неэффективным. Селективность количественно определяется соотношением бора опухоль / нормальная ткань, которое сравнивает концентрацию атомов бора в опухолевых клетках с концентрацией в здоровых клетках пациента. [6] Необходимо большое соотношение опухоль / нормальная ткань (~3 или больше). [2] Кроме того, бор должен оставаться в целевой ткани в значительных концентрациях (~20 мкг/г) достаточно долго, чтобы концентрация в крови упала до низких уровней (обычно несколько часов). [6]

Ранние кандидаты

Ранние работы в 1950-х годах использовали широкодоступные нетоксичные соединения бора, такие как борат натрия (также известный как бура) и борная кислота . Борат натрия использовался для лечения почти дюжины пациентов с помощью BNCT в рамках сотрудничества между Массачусетской больницей общего профиля и Брукхейвенской национальной лабораторией . [5] Результаты были неубедительными, а отсутствие успеха было объяснено коротким сроком жизни дифференциала опухоль:нормальная ткань. [6] [7]

Упрощенная схема, показывающая синтез натриевой соли декагидродекаборатного аниона. [8] [9]

Стремясь улучшить селективность посредством химической модификации, были проведены исследования для корреляции растворимости липидов с проникновением через гематоэнцефалический барьер у мышей. [10] [11] Было установлено, что соединения с высокой растворимостью в бензоле более способны проникать в мозг, и поэтому их следует избегать в качестве терапевтических средств БНЗТ. На основании этих данных для БНЗТ в исследовательском реакторе Массачусетского технологического института были выбраны обогащенные бором-10 образцы п -карбоксифенилбороновой кислоты (PCPB) и декагидродекабората натрия (Na 2 B 10 H 10 ) . Терапия была проведена на восемнадцати пациентах, прежде чем осознание того, что пациенты получают тяжелое радиационное повреждение нормальных тканей, положило конец испытанию. [12] Более поздний анализ установил вероятную причину смерти как минимум для девяти пациентов как радиационный некроз , и исследование было описано как «полный провал». [7] [12] Радиационный некроз был приписан делению атомов бора-10 в кровотоке, повреждающему соседние кровеносные сосуды. [13] PCPB и Na 2 B 10 H 10 были выбраны из-за их многообещающих различий между опухолью и нормальной тканью; однако концентрация бора-10 в крови пациентов не считалась серьезной проблемой до получения этих результатов. [1]

Средства доставки бора второго поколения

Схемы, показывающие пути синтеза BSH

Основываясь на додекаборановом анионе ([B 12 H 12 ] 2- ), частично открытом М. Фредериком Хоторном , Эрл Мюттертис и др. разработали монозамещенное производное борокаптата натрия (BSH, Na 2 B 12 H 11 SH). [14] [15] При скрининге соединений бора для использования в BNCT было обнаружено, что BSH и другие монозамещенные сульфгидрилборгидридные кластеры накапливаются в раковых клетках, не задерживаясь в кровотоке — именно те свойства, которые необходимы для новых терапевтических средств BNCT. [11] Было высказано предположение, что тиоловая группа, присутствующая в BSH, играет роль в различных свойствах биологического поглощения между [B 12 H 12 ] 2- и BSH, хотя необходимо провести больше исследований, чтобы понять соответствующую биохимию. [7] [11]

Хотя клиническая работа с БНЗТ в Соединенных Штатах была приостановлена ​​на десятилетия после экспериментов с реактором в Массачусетском технологическом институте, БНЗТ продолжилась в Японии. Используя BSH, синтезированный фармацевтической компанией Shionogi , БНЗТ использовался для лечения более 200 пациентов Хироши Хатанакой, Ёсинобу Накагавой и их коллегами. [16] [17] Успех и эффективность работы Хатанаки/Накагавы были предметом споров, некоторые утверждали, что не было никакого значительного улучшения результатов лечения пациентов; другие, однако, утверждают, что критики сосредоточены на небольших подвыборках популяции пациентов и не принимают во внимание, что нейтронные пучки, доступные Хатанаке, были намного менее мощными, чем в Брукхейвене и в Массачусетском технологическом институте. [13] [1] [18] Дальнейшие исследования были проведены в Нидерландах и Чешской Республике, и BSH продолжают испытываться для БНЗТ. [19] [3] [20]

Схема, показывающая путь синтеза п-боронофенилаланина

Впервые синтезированные в 1958 году Снайдером и соавторами, борофенилаланин (BPA) и его более водорастворимый комплекс фруктозы (BPA-F) изначально не были признаны потенциальными терапевтическими средствами BNCT. [21] Однако в 1970-х годах исследователи в Японии предположили, что BPA можно использовать для лечения злокачественных меланом с помощью BNCT. [22] Предыдущие работы по BNCT были нацелены только на рак мозга, используя гематоэнцефалический барьер для улучшения дифференциации опухоль:нормальная ткань. [20] Однако исследователи утверждали, что сходство между BPA и аминокислотами- предшественниками меланина означает, что меланомы могут избирательно накапливать BPA. Клинические испытания возобновились в Соединенных Штатах в 1990-х годах в Брукхейвене и Массачусетском технологическом институте с использованием BPA как для меланом, так и для глиобластом . В отличие от японских испытаний BSH, вместо тепловых нейтронов использовались более энергичные эпитермальные нейтроны, что позволило глубже проникнуть в мозг без необходимости нейрохирургического вмешательства во время лечения. [23] Дальнейшие испытания с BPA были проведены в Финляндии, Нидерландах, Швеции, Тайване и Японии. В некоторых испытаниях как BPA, так и BSH использовались в качестве агента доставки, а некоторые исследования проверяли эффективность BNCT в сочетании с традиционной химиотерапией и радиотерапией. [24] Основным недостатком как BSH, так и BPA/BPA-F, по-видимому, является неоднородность распределения бора-10 по всей опухоли. [2] [23]

Агенты доставки бора третьего поколения

Несмотря на некоторые успехи с BSH и BPA, широкая изменчивость поглощения опухолью и неоднородное распределение внутри опухолей побудили исследователей искать обновленные альтернативы. [2] Агенты доставки бора третьего поколения отмечены включением специфической химической молекулы, нацеленной на опухоль, часто заимствованной из тех, которые установлены в химиотерапии, связанной с соединением, переносящим бор. Эти системы целевой доставки лекарств разработаны для связывания агента доставки с химическими участками, обнаруженными в опухолевых клетках, а не для того, чтобы полагаться на вторичные свойства, такие как гидрофильность; использование BPA для нацеливания на меланомы было ранним примером. [24] Примеры соединений, дериватизированных для BNCT, включают «пептиды, белки, антитела, нуклеозиды, сахара, порфирины, липосомы и наночастицы». [20] Хотя исследования на животных и in vitro показали потенциал, ни один агент доставки бора третьего поколения еще не использовался в клинических испытаниях. [6]

Ссылки

  1. ^ abcd Hawthorne, M. Frederick (июль 1993 г.). «Роль химии в развитии бор-нейтронной захватной терапии рака». Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 32 (7): 950–984 . doi :10.1002/anie.199309501. ISSN  0570-0833.
  2. ^ abcd Барт, Рольф Ф.; Ми, Пэн; Ян, Вэйлянь (2018). «Агенты доставки бора для нейтронной захватной терапии рака». Cancer Communications . 38 (1): 35. doi : 10.1186/s40880-018-0299-7 . ISSN  2523-3548. PMC 6006782. PMID 29914561  . 
  3. ^ ab Malouff, Timothy D.; Seneviratne, Danushka S.; Ebner, Daniel K.; Stross, William C.; Waddle, Mark R.; Trifiletti, Daniel M.; Krishnan, Sunil (2021-02-26). "Борно-нейтронная захватная терапия: обзор клинических приложений". Frontiers in Oncology . 11 . doi : 10.3389/fonc.2021.601820 . ISSN  2234-943X. PMC 7952987 . PMID  33718149. 
  4. ^ Лохер, Гордон Л. (июль 1936 г.). «Биологические эффекты и терапевтические возможности нейтронов». Американский журнал рентгенологии и радиевой терапии . 36 (1): 1– 13.
  5. ^ ab Farr, LE; Sweet, WH; Robertson, JS; Foster, CG; Locksley, HB; Sutherland, DL; Mendelsohn, ML; Stickley, EE (февраль 1954 г.). «Нейтронная захватная терапия с бором при лечении мультиформной глиобластомы». Американский журнал рентгенологии, радиевой терапии и ядерной медицины . 71 (2): 279– 293. ISSN  0002-9580. PMID  13124616.
  6. ^ abcd Барт, Рольф Ф.; Кодерре, Джеффри А.; Висенте, М. Граса Х.; Блю, Томас Э. (2005-06-01). «Борно-нейтронная захватная терапия рака: текущее состояние и будущие перспективы». Клинические исследования рака . 11 (11): 3987– 4002. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-0035 . ISSN  1078-0432. PMID  15930333.
  7. ^ abc Soloway, Albert H.; Tjarks, Werner; Barnum, Beverly A.; Rong, Feng-Guang; Barth, Rolf F.; Codogni, Iwona M.; Wilson, J. Gerald (1998-06-01). "Химия нейтронной захватной терапии". Chemical Reviews . 98 (4): 1515– 1562. doi :10.1021/cr941195u. ISSN  0009-2665. PMID  11848941.
  8. ^ Hawthorn, MF; Pilling, RL; Knoth, WH (1967), Tyree, SY (ред.), "Бис(триэтиламмоний) декагидродекаборат(2−)", Inorganic Syntheses , т. 9 (1-е изд.), Wiley, стр.  16–19 , doi :10.1002/9780470132401.ch6, ISBN 978-0-470-13168-8, получено 2023-12-20
  9. ^ Sweet, WH; Soloway, AH; Wright, RL (1962-08-01). «Оценка соединений бора для использования в нейтронной захватной терапии опухолей мозга. II. Исследования на человеке». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 137 (2): 263– 266. ISSN  0022-3565.
  10. ^ Soloway, AH (1958). «Корреляция проникновения лекарств в мозг и химической структуры». Science . 128 (3338): 1572– 1574. doi :10.1126/science.128.3338.1572.b. ISSN  0036-8075. JSTOR  1755566. PMID  13615310.
  11. ^ abc Soloway, AH; Whitman, B.; Messer, JR (1960-07-01). «Проникновение ароматических соединений в мозг и опухоли мозга как функция молекулярных заместителей». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 129 (3): 310– 314. ISSN  0022-3565. PMID  13832708.
  12. ^ ab Asbury, Arthur K.; Ojemann, Robert G.; Nielsen, Surl L.; Sweet, William H. (1972). «Нейропатологическое исследование четырнадцати случаев злокачественной опухоли мозга, леченных с помощью медленного захвата нейтронов бором-10». Журнал невропатологии и экспериментальной неврологии . 31 (2): 278– 303. doi :10.1097/00005072-197204000-00005. ISSN  0022-3069. PMID  4337274. S2CID  26819849.
  13. ^ ab Sweet, William H. (1997). «Ранняя история развития бор-нейтронной захватной терапии опухолей». Журнал нейроонкологии . 33 (1/2): 19– 26. doi :10.1023/A:1005752827194. PMID  9151220. S2CID  21034043.
  14. ^ Pitochelli, Anthony R.; Hawthorne, Frederick M. (1960). «ИЗОЛЯЦИЯ ИКОСАЭДРИЧЕСКОГО ИОНА B12H12-2». Журнал Американского химического общества . 82 (12): 3228– 3229. doi :10.1021/ja01497a069. ISSN  0002-7863.
  15. ^ Миллер, HC; Миллер, NE; Мюттертис, EL (1964). «Химия боранов. XX. Синтезы полиэдрических боранов». Неорганическая химия . 3 (10): 1456– 1463. doi :10.1021/ic50020a026. ISSN  0020-1669.
  16. ^ Хатанака, Х. (1991), Карим, ABMF; Лоус, Эдвард Р. (ред.), «Борно-нейтронная захватная терапия опухолей», Glioma , Берлин, Гейдельберг: Springer Berlin Heidelberg, стр.  233–249 , doi :10.1007/978-3-642-84127-9_18, ISBN 978-3-540-52286-7, получено 2023-12-20
  17. ^ Накагава, Ёсинобу; Пу, Кёнхон; Кобаяши, Тору; Кагеджи, Теруёси; Уяма, Шиничи; Мацумура, Акира; Кумада, Хироаки (2003-03-01). «Клинический обзор японского опыта с бор-нейтронной захватной терапией и предлагаемая стратегия с использованием эпитермальных нейтронных пучков». Журнал нейроонкологии . 62 (1): 87– 99. doi :10.1007/BF02699936. ISSN  1573-7373. PMID  12749705. S2CID  24755949.
  18. ^ Ларамор, Джордж Э.; Спенс, Александр М. (1996). «Бор-нейтронозахватная терапия (БНЗТ) для высокозлокачественных глиом мозга: предостережение». Международный журнал радиационной онкологии*Биологии*Физики . 36 (1): 241– 246. doi :10.1016/S0360-3016(96)00241-6. PMID  8823281.
  19. ^ Вос, Маайке Дж.; Туровский, Бернд; Занелла, Фридхельм Э.; Паки, Филипп; Зиферт, Аксель; Хидегети, Каталин; Хасельсбергер, Клаус; Грочулла, Фрэнк; Постма, Тьерд Дж.; Виттиг, Андреа; Хейманс, Ян Дж.; Слотман, Бен Дж.; Вандертоп, В. Питер; Зауэрвейн, Вольфганг (2005). «Рентгенологические данные у пациентов, получавших бор-нейтронозахватную терапию по поводу мультиформной глиобластомы в рамках исследования EORTC 11961». Международный журнал радиационной онкологии*Биологии*Физики . 61 (2): 392–399 . doi :10.1016/j.ijrobp.2004.06.008. ПМИД  15667958.
  20. ^ abc Barth, Rolf F; H Vicente, MGraca; Harling, Otto K; Kiger, Ws; Riley, Kent J; Binns, Peter J; Wagner, Franz M; Suzuki, Minoru; Aihara, Teruhito; Kato, Itsuro; Kawabata, Shinji (2012). "Текущее состояние бор-нейтронозахватной терапии глиом высокой степени злокачественности и рецидивирующего рака головы и шеи". Radiation Oncology . 7 (1): 146. doi : 10.1186/1748-717X-7-146 . ISSN  1748-717X. PMC 3583064 . PMID  22929110. 
  21. ^ Snyder, HR; Reedy, Albert J.; Lennarz, Wm. J. (1958). «Синтез ароматических бороновых кислот. Альдегидобороновые кислоты и аналог бороновой кислоты тирозина 1». Журнал Американского химического общества . 80 (4): 835– 838. doi :10.1021/ja01537a021. ISSN  0002-7863.
  22. ^ Мисима, Ютака (1996), Мисима, Ютака (ред.), «Селективная термическая нейтронная захватная терапия раковых клеток с использованием их специфической метаболической активности — меланома как прототип», Cancer Neutron Capture Therapy , Бостон, Массачусетс: Springer US, стр.  1– 26, doi : 10.1007/978-1-4757-9567-7_1, ISBN 978-1-4757-9567-7, получено 21.12.2023
  23. ^ ab Diaz, Aidnag Z. (2003). «Оценка результатов испытаний бор-нейтронной захватной терапии фазы I/II в Брукхейвенской национальной лаборатории с точки зрения клинициста». Журнал нейроонкологии . 62 ( 1– 2): 101– 109. doi : 10.1007/BF02699937. ISSN  0167-594X. PMID  12749706. S2CID  31092140.
  24. ^ Аб Луо, Тин; Хуан, Вэньчжи; Чу, Фейи; Чжу, Тяньюй; Фэн, Бин; Хуан, Шуай; Хоу, Цзин; Чжу, Лиюн; Чжу, Шайхун; Цзэн, Вэньбинь (2 октября 2023 г.). «Рассвет новой эры: борные агенты, нацеленные на опухоли, для нейтронно-захватной терапии». Молекулярная фармацевтика . 20 (10): 4942–4970 . doi :10.1021/acs.molpharmaceut.3c00701. ISSN  1543-8384. PMID  37728998. S2CID  262086894.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Борная_нейтронная_терапия_&oldid=1240595663"