BmTx3
BmTx3 — нейротоксин , входящий в состав яда скорпиона Buthus Martensi Karsch. Блокирует калиевые каналы типа А в центральной нервной системе и hERG -каналы в сердце.
Источник/Изоляция
BmTx3 был первоначально очищен из яда китайского скорпиона Buthus Martensi Karsch. BmTx3 представляет собой «короткоцепочечный» пептид , как и другие блокаторы калиевых каналов в яде скорпиона, и добавлен к филогенетическому дереву в подсемействе α-KTx15. Его трехмерная структура еще не выяснена, но на основе сходства последовательностей он, вероятно, напоминает трехмерную структуру BmTx1 [1] или Discrepin . [2]
Биохимия
BmTx3 состоит из α-спирали и двух сегментов β-слоя, сшитых тремя дисульфидными мостиками (мотив Cs-α/β). [1] Это короткоцепочечный пептид с молекулярной массой 3751,6 Да; он состоит из 37 аминокислот . [1]
Цель
BmTx3 — первый токсин из подсемейства скорпиона α-KTx 15 [3] с двумя функциональными гранями. Как и все пептиды α-KTx, BmTx3 блокирует калиевые токи типа A (IA) (KD = 54 нМ). BmTx3 блокирует в первую очередь белки Kv4.x и имеет более высокое сродство к каналам Kv4.1, чем к каналам Kv4.2 и Kv4.3. [4] Вторая функциональная грань BmTx3 блокирует канал hERG (human Ether-à-go-go) (KD = 2 мкМ), характерный для пептидов γ-KTx. [4] Сайт связывания BmTx3, по-видимому, в основном локализован в нейронах , но может также присутствовать в глиальных клетках , эндотелиальных клетках и/или гладкомышечных клетках артерий. Распределение сайтов связывания BmTx3 неоднородно; высокая плотность обнаружена в хвостатом ядре – скорлупе и прилежащем ядре , таламусе , гиппокампе и мозжечке . [4]
Способ действия
Функциональная сторона «короткоцепочечных» токсинов скорпиона состоит из двух важных диад (Lys и Tyr) на стороне β-слоя. Лизин глубоко забивает поры канала, а тирозин , как предпоследний или конечный и гидрофобный остаток, поворачивает его, чтобы зафиксировать, что приводит к физической окклюзии поры канала. [1] Это подтверждается выводом о том, что удаление двух остатков C-конца (sBmTx3-delYP) приводит к потере способности блокировать ток IA . [ 1]
Другая функциональная сторона, как полагают, расположена на стороне α-спирали и состоит из Arg 18 и Lys 19 , как и функциональная сторона других токсинов hERG. Известно, что пептиды α-KTx используют сторону β-слоя для взаимодействия с рецептором, тогда как пептиды γ-KTx обычно используют свою сторону α-спирали. [5] Поскольку BmTx3, по-видимому, использует обе стороны для связывания с различными калиевыми каналами, это может быть эволюционным переходным процессом между двумя семействами. [5]
Токсичность
При введении мышам он вызывает эпилептиформное поведение. [6] Это может быть связано с его воздействием на каналы K + типа А , которые, как и Kv4.x, участвуют в обратном распространении потенциала действия , частоте импульсации, инициации спайка и определении формы волны потенциала действия. [4] Блокирование канала hERG может вызвать синдром удлиненного интервала QT , вызванный лекарственными средствами , аритмии и фибрилляцию желудочков , что может привести к смерти. [5]
Ссылки
- ^ abcde Vacher, H. (2003). "Функциональные последствия удаления двух C-концевых остатков токсина скорпиона BmTX3". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1646 (1–2): 152–156. doi :10.1016/S1570-9639(02)00557-5. PMID 12637022.
- ^ Prestipino, G. (2009). «Токсины скорпиона, которые блокируют транзиторные токи (I(A)) зернистых клеток мозжечка крысы». Toxicology Letters . 187 (1): 1–9. doi :10.1016/j.toxlet.2009.01.027. PMID 19429236.
- ^ Vacher, H. (2004). «Определение подсемейства альфа-KTx15». Toxicon . 43 (8): 887–94. doi :10.1016/j.toxicon.2004.03.023. PMID 15208021.
- ^ abcd Vacher, H. (2006). «Каналы Kv4, чувствительные к BmTX3 в нервной системе крысы: авторадиографический анализ их распределения в ходе онтогенеза мозга». Eur J Neurosci . 24 (5): 1325–40. doi :10.1111/j.1460-9568.2006.05020.x. PMID 16987219. S2CID 3129580.
- ^ abc Huys, I. (2004). "BmTx3, токсин скорпиона с двумя предполагаемыми функциональными гранями, отдельно активными на токах K+ и HERG типа A". Biochem. J . 378 (Pt 3): 745–52. doi :10.1042/BJ20031324. PMC 1223995 . PMID 14599291.
- ^ Vacher, H. (2001). «Новый класс участков связывания токсина скорпиона, связанных с каналом K+ типа А: фармакологическая характеристика и локализация в мозге крысы». FEBS Lett . 501 (1): 31–5. doi : 10.1016/S0014-5793(01)02620-5 . PMID 11457451.
