PRDM1
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
PRDM1
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыPRDM1 , BLIMP1, PRDI-BF1, домен PR 1, домен PR/SET 1
Внешние идентификаторыОМИМ : 603423; МГИ : 99655; гомологен : 925; GeneCards : PRDM1; OMA :PRDM1 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

639

12142

Ансамбль

ENSG00000057657

ENSMUSG00000038151

UniProt

О75626

Q60636

РефСек (мРНК)

NM_001198
NM_182907

NM_007548

RefSeq (белок)

NP_001189
NP_878911

Местоположение (UCSC)Хр 6: 105.99 – 106.11 МбХр 10: 44.31 – 44.4 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Белок цинкового пальца PR-домена 1 , или белок созревания, индуцированный В-лимфоцитами-1 ( BLIMP-1 ), представляет собой белок у людей, кодируемый геном PRDM1 , расположенным на хромосоме 6q21. [5] BLIMP-1 считается «главным регулятором» гемопоэтических стволовых клеток и играет важную роль в развитии плазменных В-клеток , Т-клеток , дендритных клеток (ДК) , макрофагов и остеокластов . Рецепторы распознавания образов (PRR) могут активировать BLIMP-1 как в качестве прямой цели, так и посредством активации ниже по течению. [6] [7] [8] BLIMP-1 представляет собой фактор транскрипции, который запускает экспрессию многих каскадов нисходящих сигналов. [6] [9] [10] [11] Будучи тонко настроенным и контекстуальным реостатом иммунной системы, BLIMP-1 повышает или понижает иммунные ответы в зависимости от точных сценариев. [6] [10] [12] BLIMP-1 высоко экспрессируется в истощенных Т-клетках – клонах дисфункциональных Т-клеток с пониженными функциями из-за хронического иммунного ответа на рак, вирусные инфекции или трансплантацию органов. [7] [8] [13] [14]

Функция

Регуляторная роль BLIMP-1/PRDM1 в отношении иммуноцитокинов и гемопоэтических клеток.
PRDM1/BLIMP-1 — это главный фактор транскрипции, регулирующий нисходящие цитокины. Он активируется TLR и IRF-4 и имеет решающее значение в дифференцировке Т-клеток, В-клеток и миелоидных клеток.

Будучи мощным репрессором бета-интерферона (IFN-β) , BLIMP-1 конкурирует за сайты связывания факторов регуляции интерферона (IRF) в промоторе IFN-β из-за сходства его последовательности с IRF1 и IRF2. [6] [9] Однако BLIMP-1 охлаждает и активирует иммунные ответы в высокой степени контекстуальным образом. BLIMP-1 подавляет репрессор пути NFκB / TNF-R NLRP12 , таким образом косвенно активируя иммунный ответ. [6] Экспрессия BLIMP-1 также повышается сигналами опасности от двухцепочечной РНК (специфической для вируса), липополисахаридов (специфической для грамотрицательных бактерий ), неметилированной ДНК CpG (обильной в бактериальных геномах) и воспаления рака через сигнальные пути Toll-подобных рецепторов (TLR) 3 , TLR-4 , TLR-9 и STAT соответственно. [6] [9]

Повышенная экспрессия белка BLIMP-1 в В-лимфоцитах , Т-лимфоцитах , NK-клетках и других клетках иммунной системы приводит к иммунному ответу посредством пролиферации и дифференциации антитело-секретирующих плазматических клеток . В моноцитарной клеточной линии повышенная экспрессия BLIMP-1 может привести к дифференциации в зрелые макрофаги . BLIMP-1 также играет роль в остеокластогенезе , а также в модуляции дендритных клеток . Другие клетки иммунной системы, такие как моноциты и гранулоциты периферической крови человека , также экспрессируют BLIMP-1. [6] [10] [11]

Как транскрипционный репрессор , BLIMP-1 играет важную роль в основании линии зародышевых клеток мыши , поскольку его нарушение вызывает блокировку на ранней стадии процесса формирования первичных зародышевых клеток. Мутантные эмбрионы с дефицитом BLIMP-1 образуют плотный кластер из примерно 20 клеток, подобных первичным зародышевым клеткам, которые не демонстрируют характерную миграцию, пролиферацию и последовательное подавление гомеобоксных генов, которые обычно сопровождают спецификацию первичных зародышевых клеток. BLIMP-1 широко экспрессируется в стволовых клетках развивающихся эмбрионов. [6] Эксперименты по отслеживанию генетической линии показывают, что BLIMP-1-положительные клетки, происходящие из проксимальных задних эпибластных клеток, действительно являются предшественниками первичных зародышевых клеток с ограниченной линией. [15]

Развитие В-клеток

BLIMP-1 является важным регулятором дифференцировки плазматических клеток. Во время развития В-клеток В-клетка может либо дифференцироваться в короткоживущую плазматическую клетку, либо в В-клетку зародышевого центра после получения надлежащей активации и ко-стимуляции. [6] [10] BLIMP-1 действует как главный ген, регулирующий транскрипционную сеть, которая регулирует терминальную дифференцировку В-клеток. За исключением наивных и памяти В-клеток , все секретирующие антитела клетки экспрессируют BLIMP-1 независимо от их местоположения и истории дифференцировки. [5] BLIMP-1 напрямую инициирует развернутый белковый ответ (UPR), активируя Ire1, Xbp1 и Arf6 , что позволяет плазматическим В- клеткам вырабатывать огромное количество антител. [6] [12] Экспрессия BLIMP-1 тщательно контролируется: экспрессия BLIMP-1 низкая или неопределяемая в первичных В-клетках и повышена только в плазмобластах и ​​плазматических клетках. [16] BLIMP-1 является прямой транскрипционной мишенью IRF-4, который также необходим для дифференциации В-клеток. [6] Преждевременная экспрессия BLIMP-1 в первичных В-клетках приводит к гибели клеток, поэтому только клетки, готовые инициировать транскрипцию, управляемую BLIMP-1, способны выживать и дифференцироваться. [5] [13] Однако без BLIMP-1 пролиферирующие В-клетки неспособны дифференцироваться в плазматические клетки, что приводит к серьезному снижению продукции всех изотипов иммуноглобулина . [5]

Развитие Т-клеток

BLIMP-1 способствует дифференциации наивных Т-клеток в линию Т-хелперов (Th) 2, одновременно подавляя дифференциацию в Th1, Th17 и фолликулярные Th. [9] BLIMP-1 также необходим для дифференциации цитотоксических Т-клеток . [13] В частности, экспрессия гранзима B (источника цитотоксичности) в Tc зависит от присутствия BLIMP-1 и цитокина интерлейкина-2 ( ИЛ-2 ). [6] [9]

BLIMP-1 является контролером активации Т-клеток и играет ключевую роль в поддержании нормального гомеостаза Т-клеток . Дефицит BLIMP-1 приводит к большому количеству активированных Т-хелперных клеток и тяжелым аутоиммунным заболеваниям у лабораторных мышей. [13] BLIMP-1 важен для подавления аутоиммунных, а также противовирусных и противоопухолевых реакций. [13] BLIMP-1 регулирует активацию Т-клеток через отрицательную обратную связь: активация Т-клеток приводит к продукции IL-2, IL-2 приводит к транскрипции PRDM1, а BLIMP-1 по обратной связи подавляет транскрипцию гена IL-2. [5]

Истощение Т-клеток

Во многих исследованиях сообщалось о высокой экспрессии BLIMP-1 в истощенных Т-клетках . [13] [14] Истощение Т-клеток обычно является результатом хронической иммунной активации, обычно вызванной вирусной инфекцией (например, ВИЧ), раком или трансплантацией органов. [7] [13] [14] Высокая экспрессия BLIMP-1 в Тс- и Th-клетках связана с транскрипцией рецепторов, ингибирующих иммунные реакции, хотя неясно, является ли связь между экспрессией BLIMP-1 и истощением Т-клеток причинной или просто ассоциативной. [8]

BLIMP-1 помогает образованию короткоживущих эффекторных Т-клеток и клонально истощенных Т-клеток. Он также помогает миграции Т-клеток из селезенки и лимфатических узлов в периферические ткани. Однако BLIMP-1 не способствует образованию долгоживущих эффекторных клеток памяти. BLIMP-1 позволяет производить некоторые долгоживущие эффекторные клетки памяти, но его отсутствие позволяет образовываться долгоживущим центральным клеткам памяти, которые, как считается, имеют более высокий потенциал пролиферации при вторичном вызове. [17]

Развитие ДК и макрофагов

BLIMP-1 был показан in vitro как детерминант клеточной линии в моноцитах , вызывая их дифференциацию в ДК и макрофаги . Предполагается, что он оказывает схожие эффекты in vivo. [6] [9] Кроме того, BLIMP-1 также подавлял дифференциацию миелоидных клеток в гранулоциты , которые включают эозинофилы, базофилы и нейтрофилы. [6] [9] Роль BLIMP-1 в развитии ДК и макрофагов представляет интерес, поскольку анализ показал, что ДК, а не В-клетки, являются способом, с помощью которого люди с однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) вблизи BLIMP-1 (в частности, rs548234 у китайцев хань и rs6568431 у европейцев) предрасположены к системной красной волчанке (СКВ). [6] [9]

Развитие остеокластов

Остеокласты — это многоядерные клетки, которые разрушают и резорбируют костную ткань. [6] [18] Вместе с остеобластами , которые формируют новые кости, остеокласты помогают поддерживать и восстанавливать кости у позвоночных. [18] BLIMP-1 напрямую и косвенно подавляет гены, подавляющие остеокластогенез, такие как Bcl6 , IRF8 и MafB , помогая моноцитам дифференцироваться в остеокласты. [6] У мышей недостаточная экспрессия BLIMP-1 в предшественниках остеокластов может привести к аномальному развитию скелета. [6]

Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) вблизи гена PRDM1 были идентифицированы в исследованиях ассоциаций по всему геному (GWAS) как связанные с волчанкой (СКВ) и ревматоидным артритом (РА) . [9] BLIMP-1 подавляет экспрессию провоспалительного цитокина интерлейкина-6 (ИЛ-6) и катепсина S (CTSS), что способствует обработке и презентации антигена. Дефицит BLIMP-1 и повышенная экспрессия ИЛ-6 были связаны с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) и СКВ. [6]

Другой GWAS выявил две генетические вариации вблизи гена PRDM1, которые предсказывают повышенную вероятность развития второго рака после лучевой терапии лимфомы Ходжкина . [19]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000057657 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000038151 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abcde Boi M, Zucca E, Inghirami G, Bertoni F (май 2015 г.). «PRDM1/BLIMP1: ген-супрессор опухоли при В- и Т-клеточных лимфомах». Лейкемия и лимфома . 56 (5): 1223–1228 . doi : 10.3109/10428194.2014.953155. PMID  25115512. S2CID  7518347.
  6. ^ abcdefghijklmnopqrs Ulmert I, Henriques-Oliveira L, Pereira CF, Lahl K (декабрь 2020 г.). «Регуляция мононуклеарных фагоцитов фактором транскрипции Blimp-1 в норме и патологии». Иммунология . 161 (4): 303–313 . doi :10.1111/imm.13249. PMC 7692253. PMID  32799350 . 
  7. ^ abc Wells AD, Li XC, Strom TB, Turka LA (май 2001 г.). «Роль делеции периферических Т-клеток в толерантности к трансплантации». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences . 356 (1409): 617– 623. doi :10.1098/rstb.2001.0845. PMC 1088449. PMID  11375065 . 
  8. ^ abc Crawford A, Angelosanto JM, Kao C, Doering TA, Odorizzi PM, Barnett BE, Wherry EJ (февраль 2014 г.). «Молекулярная и транскрипционная основа дисфункции Т-клеток CD4⁺ во время хронической инфекции». Immunity . 40 (2): 289– 302. doi :10.1016/j.immuni.2014.01.005. PMC 3990591 . PMID  24530057. 
  9. ^ abcdefghi Kim SJ (декабрь 2015 г.). «Иммунологическая функция Blimp-1 в дендритных клетках и ее связь с аутоиммунными заболеваниями». Immunologic Research . 63 ( 1– 3): 113– 120. doi :10.1007/s12026-015-8694-5. PMC 4651792 . PMID  26376898. 
  10. ^ abcd Тернер, К. Александр; Мак, Дэвид Х.; Дэвис, Марк М. (1994-04-22). "Blimp-1, новый белок, содержащий цинковые пальцы, который может управлять созреванием В-лимфоцитов в клетки, секретирующие иммуноглобулин". Cell . 77 (2): 297– 306. doi :10.1016/0092-8674(94)90321-2. ISSN  0092-8674. PMID  8168136. S2CID  46200658.
  11. ^ ab Sciammas R, Davis MM (май 2004 г.). «Модульная природа Blimp-1 в регуляции экспрессии генов во время созревания В-клеток». Журнал иммунологии . 172 (9): 5427– 5440. doi : 10.4049/jimmunol.172.9.5427 . PMID  15100284.
  12. ^ ab Tellier J, Nutt SL (январь 2019 г.). «Плазматические клетки: программирование машины, секретирующей антитела». European Journal of Immunology . 49 (1): 30–37 . doi : 10.1002/eji.201847517 . hdl : 11343/284565 . PMID  30273443. S2CID  52901472.
  13. ^ abcdefg Fu SH, Yeh LT, Chu CC, Yen BL, Sytwu HK (июль 2017 г.). «Новые сведения о Blimp-1 в Т-лимфоцитах: дивергентный регулятор судьбы клеток и эффекторной функции». Журнал биомедицинской науки . 24 (1): 49. doi : 10.1186/s12929-017-0354-8 . PMC 5520377. PMID  28732506 . 
  14. ^ abc Collier JL, Weiss SA, Pauken KE, Sen DR, Sharpe AH (июль 2021 г.). «Не столь противоположные концы спектра: дисфункция Т-клеток CD8+ при хронической инфекции, раке и аутоиммунитете». Nature Immunology . 22 (7): 809– 819. doi :10.1038/s41590-021-00949-7. PMC 9197228 . PMID  34140679. 
  15. ^ Ohinata Y, Payer B, O'Carroll D, Ancelin K, Ono Y, Sano M и др. (Июль 2005 г.). «Blimp1 — критический детерминант линии зародышевых клеток у мышей». Nature . 436 (7048): 207– 213. Bibcode :2005Natur.436..207O. doi :10.1038/nature03813. PMID  15937476. S2CID  4399840.
  16. ^ Moroney JB, Chupp DP, Xu Z, Zan H, Casali P (декабрь 2020 г.). «Эпигенетика антител и аутоантител». Current Opinion in Immunology . Autoimmunity. 67 : 75– 86. doi :10.1016/j.coi.2020.09.004. PMC 7744442 . PMID  33176228. 
  17. ^ Welsh RM (август 2009). «Дирижабль парит над Т-клеточным иммунитетом». Иммунитет . 31 (2): 178– 180. doi :10.1016/j.immuni.2009.08.005. PMC 3220184. PMID  19699168 . 
  18. ^ ab Florencio-Silva R, Sasso GR, Sasso-Cerri E, Simões MJ, Cerri PS (2015-07-13). "Биология костной ткани: структура, функция и факторы, влияющие на костные клетки". BioMed Research International . 2015 : 421746. doi : 10.1155/2015/421746 . PMC 4515490. PMID  26247020 . 
  19. ^ Best T, Li D, Skol AD, Kirchhoff T, Jackson SA, Yasui Y и др. (Июль 2011 г.). «Варианты в 6q21 вовлекают PRDM1 в этиологию вторичных злокачественных новообразований, вызванных терапией, после лимфомы Ходжкина». Nature Medicine . 17 (8): 941– 943. doi :10.1038/nm.2407. PMC 3229923 . PMID  21785431. 

Дальнейшее чтение

  • Huang S (июль 1994). "Blimp-1 — мышиный гомолог человеческого транскрипционного репрессора PRDI-BF1". Cell . 78 (1): 9. doi :10.1016/0092-8674(94)90565-7. PMID  8033216. S2CID  34007883.
  • Mock BA, Liu L, LePaslier D, Huang S (октябрь 1996 г.). «Транскрипционный фактор BLIMP1/PRDI-BF1, способствующий созреванию B-лимфоцитов, отображается в D6S447 на человеческой хромосоме 6q21-q22.1 и синтенной области мышиной хромосомы 10». Genomics . 37 (1): 24– 28. doi :10.1006/geno.1996.0516. PMID  8921366.
  • Ren B, Chee KJ, Kim TH, Maniatis T (январь 1999 г.). «Репрессия PRDI-BF1/Blimp-1 опосредуется корепрессорами семейства белков Groucho». Genes & Development . 13 (1): 125– 137. doi :10.1101/gad.13.1.125. PMC  316372 . PMID  9887105.
  • Анжелен-Дюкло С., Катторетти Г., Лин К.И., Каламе К. (ноябрь 2000 г.). «Приверженность B-лимфоцитов судьбе плазматических клеток связана с экспрессией Blimp-1 in vivo». Журнал иммунологии . 165 (10): 5462–5471 . doi : 10.4049/jimmunol.165.10.5462 . ПМИД  11067898.
  • Gupta S, Anthony A, Pernis AB (май 2001 г.). «Стадиально-специфическая модуляция функции IFN-регуляторного фактора 4 белками цинковых пальцев типа Крюппеля». Журнал иммунологии . 166 (10): 6104–6111 . doi : 10.4049/jimmunol.166.10.6104 . PMID  11342629.
  • Medina F, Segundo C, Campos-Caro A, González-García I, Brieva JA (март 2002 г.). «Гетерогенность, демонстрируемая человеческими плазматическими клетками из миндалин, крови и костного мозга, выявляет градуированные стадии увеличения зрелости, но локальные профили экспрессии молекул адгезии». Blood . 99 (6): 2154– 2161. doi : 10.1182/blood.V99.6.2154 . PMID  11877292. S2CID  135753.
  • Shaffer AL, Lin KI, Kuo TC, Yu X, Hurt EM, Rosenwald A и др. (Июль 2002 г.). «Blimp-1 управляет дифференциацией плазматических клеток, подавляя программу экспрессии генов зрелых В-клеток». Immunity . 17 (1): 51– 62. doi : 10.1016/S1074-7613(02)00335-7 . PMID  12150891.
  • Васанвала ФХ, Кусам С, Тони ЛМ, Дент А.Л. (август 2002 г.). «Подавление функции AP-1: механизм регуляции экспрессии Blimp-1 и дифференцировки В-лимфоцитов протоонкогеном В-клеточной лимфомы-6». Журнал иммунологии . 169 (4): 1922– 1929. doi : 10.4049/jimmunol.169.4.1922 . PMID  12165517.
  • Borson ND, Lacy MQ, Wettstein PJ (декабрь 2002 г.). «Измененная экспрессия мРНК Pax5 и Blimp-1 в В-клетках при множественной миеломе». Blood . 100 (13): 4629– 4639. doi : 10.1182/blood.V100.13.4629 . PMID  12453881.
  • Györy I, Fejér G, Ghosh N, Seto E, Wright KL (март 2003 г.). «Идентификация функционально нарушенного положительного регуляторного домена I, связывающего фактор 1, репрессора транскрипции в линиях клеток миеломы». Журнал иммунологии . 170 (6): 3125–3133 . doi : 10.4049/jimmunol.170.6.3125 . PMID  12626569.
  • Gyory I, Wu J, Fejér G, Seto E, Wright KL (март 2004 г.). "PRDI-BF1 рекрутирует гистоновую метилтрансферазу H3 G9a при транскрипционном подавлении". Nature Immunology . 5 (3): 299– 308. doi :10.1038/ni1046. PMID  14985713. S2CID  33178299.
  • Lotz C, Mutallib SA, Oehlrich N, Liewer U, Ferreira EA, Moos M и др. (Июль 2005 г.). «Нацеливание на факторы транскрипции I-связывающего фактора 1 положительного регуляторного домена и X-box-binding белка 1 с помощью множественных миелома-реактивных CTL». Журнал иммунологии . 175 (2): 1301– 1309. doi : 10.4049/jimmunol.175.2.1301 . PMID  16002735.
  • Tam W, Gomez M, Chadburn A, Lee JW, Chan WC, Knowles DM (май 2006 г.). «Мутационный анализ PRDM1 указывает на супрессорную роль опухолей при диффузных В-клеточных лимфомах». Blood . 107 (10): 4090– 4100. doi : 10.1182/blood-2005-09-3778 . PMID  16424392.
  • Pasqualucci L, Compagno M, Houldsworth J, Monti S, Grunn A, Nandula SV и др. (февраль 2006 г.). «Инактивация гена PRDM1/BLIMP1 при диффузной крупноклеточной лимфоме В». Журнал экспериментальной медицины . 203 (2): 311– 317. doi :10.1084/jem.20052204. PMC  2118216. PMID  16492805 .
  • González-García I, Ocaña E, Jiménez-Gómez G, Campos-Caro A, Brieva JA (апрель 2006 г.). «Вызванное иммунизацией нарушение пула плазматических клеток крови человека: прогрессивное созревание, чувствительность к IL-6 и высокая экспрессия PRDI-BF1/BLIMP1 являются критическими различиями между антигенспецифическими и неспецифическими плазматическими клетками». Журнал иммунологии . 176 (7): 4042– 4050. doi : 10.4049/jimmunol.176.7.4042 . PMID  16547239.
  • Гарсия Х.Ф., Ронкадор Дж., Гарсиа Х.Ф., Санс А.И., Маэстре Л., Лукас Э. и др. (апрель 2006 г.). «Экспрессия PRDM1/BLIMP-1 при множественных В- и Т-клеточных лимфомах». Гематологическая . 91 (4): 467–474 . PMID  16585013.
  • Lim J, Hao T, Shaw C, Patel AJ, Szabó G, Rual JF и др. (май 2006 г.). «Сеть взаимодействия белок-белок при наследственных атаксиях и расстройствах дегенерации клеток Пуркинье у человека». Cell . 125 (4): 801– 814. doi : 10.1016/j.cell.2006.03.032 . PMID  16713569. S2CID  13709685.

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=PRDM1&oldid=1207086283"