Бетагликан, также известный как рецептор трансформирующего фактора роста бета III ( TGFBR3 ), представляет собой хондроитинсульфат / гепарансульфат протеогликан клеточной поверхности с молекулярной массой >300 кДа. Бетагликан связывается с различными членами суперсемейства лигандов TGF-бета через свой основной белок, а bFGF — через свои гепарансульфатные цепи. [5] [6] TGFBR3 — наиболее широко выраженный тип рецептора TGF-бета . Его сродство ко всем отдельным изоформам TGF-бета одинаково высоко, и поэтому он играет важную роль в качестве корецептора, опосредующего связывание TGF-бета с другими его рецепторами, в частности TGFBR2. Внутренняя киназная активность этого рецептора пока не описана. В отношении сигнализации TGF-бета его обычно считают несигнальным рецептором или корецептором. [7] [8] Связываясь с различными членами суперсемейства TGF-бета на поверхности клетки, он действует как резервуар TGF-бета. [6]
Исследование мышиного нокаута гена Tgfbr3 показало фундаментальное влияние на правильное развитие органов и общую жизнеспособность используемых животных. В том же исследовании не было обнаружено существенных изменений в сигнальной системе Smad (типичной для каскада TGF-бета). Этот факт предполагает, что дополнительные, пока еще не описанные функции бетагликана могут быть опосредованы неклассическими сигнальными путями. [7]
Домены и функции
TGFBR3 состоит из внеклеточного рецепторного домена, состоящего из 849 аминокислот , который внутриклеточно связан с коротким цитоплазматическим доменом. Бетагликан, экспрессируемый целым рядом различных типов клеток в организме, может быть обнаружен в форме мембраносвязанного рецептора или как растворимый белок, способный взаимодействовать с внеклеточным матриксом ( ECM ). [7] [9]
Образование растворимого бетагликана опосредовано металлопротеиназами и другими ферментами, присутствующими в ECM. [9] Протеолитическое расщепление высвобождает эктодомен, содержащий два сайта связывания для TGF-бета. Благодаря высокому сродству к своему лиганду, свободный бетагликан является важным фактором в отложении и нейтрализации этого цитокина в ECM. Соотношение мембранного и растворимого варианта в организме существенно влияет на доступность TGF-бета и последующую внутриклеточную сигнализацию. [10]
Цитоплазматический домен опосредует взаимодействия с белками каркаса внутри клетки. Эти внутриклеточные взаимодействия не влияют на функциональность эктодомена - ни на его сродство к TGF-бета. Однако они влияют на миграцию клеток и общую восприимчивость данной клетки к действию TGF-бета. [7] [11]
Повторное высвобождение цитокина может происходить из-за протеолитической активности проапоптотической сериновой протеазы - гранзима B. [12] Плазмин - сериновая протеаза, присутствующая в крови, активируется в рамках воспалительных реакций, затем участвует в окончательной деградации бетагликана. [10]
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000069702 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000029287 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Андрес Дж. Л., Стэнли К. и др. (1989). «Мембранно-закрепленные и растворимые формы бетагликана, полиморфного протеогликана, связывающего трансформирующий фактор роста-бета». J. Cell Biol . 109 (6 (Pt 1)): 3137– 3145. doi : 10.1083 /jcb.109.6.3137. PMC 2115961. PMID 2592419.
^ ab Андрес Дж. Л., ДеФальсис Д. и др. (1992). «Связывание двух семейств факторов роста с отдельными доменами протеогликана бетагликана». J. Biol. Chem . 267 (9): 5927– 5930. doi : 10.1016/S0021-9258(18)42643-9 . PMID 1556106.
^ abcd Вандер Арк, Александра; Цао, Цзинчэнь; Ли, Сяохун (2018-12-01). «Рецепторы TGF-β: внутри и за пределами сигнализации TGF-β». Клеточная сигнализация . 52 : 112– 120. doi : 10.1016/j.cellsig.2018.09.002 . ISSN 0898-6568. PMID 30184463. S2CID 52164499.
^ Батль, Эдуард; Массагю, Джоан (апрель 2019 г.). «Трансформация сигнала фактора роста-β в иммунитете и раке». Иммунитет . 50 (4): 924–940 . doi :10.1016/j.immuni.2019.03.024. ISSN 1074-7613. PMC 7507121. PMID 30995507 .
^ ab Velasco-Loyden, Gabriela; Arribas, Joaquín; López-Casillas, Fernando (февраль 2004 г.). «Выделение бетагликана регулируется перванадатом и опосредуется матриксной металлопротеазой-1 мембранного типа». Журнал биологической химии . 279 (9): 7721– 7733. doi : 10.1074/jbc.m306499200 . ISSN 0021-9258. PMID 14672946.
^ Аб Мендоса, Валентин; Вильчис-Ландерос, М. Магдалена; Мендоса-Эрнандес, Гильермо; Хуан, Тао; Вильярреал, Мария М.; Хинк, Эндрю П.; Лопес-Касильяс, Фернандо; Монтьель, Хосе-Луис (15 декабря 2009 г.). «Бетагликан имеет два независимых домена, необходимых для высокоаффинного связывания TGF-β: протеолитическое расщепление разделяет домены и инактивирует нейтрализующую активность растворимого рецептора». Биохимия . 48 (49): 11755–11765 . doi :10.1021/bi901528w. ISSN 0006-2960. ПМК 2796082 . PMID 19842711.
^ Чен, Юхонг; Ди, Цуйся; Чжан, Сюэтянь; Ван, Цзин; Ван, Фанг; Ян, Цзюнь-фан; Сюй, Кайпэн; Чжан, Цзиньхуа; Чжан, Цяньцзин; Ли, Хунъянь; Ян, Хунъин (март 2020 г.). «Трансформирующий сигнальный путь фактора роста β: многообещающая терапевтическая мишень для лечения рака». Журнал клеточной физиологии . 235 (3): 1903–1914 . doi :10.1002/jcp.29108. ISSN 0021-9541. PMID 31332789. S2CID 198172452.
^ Boivin, Wendy A.; Shackleford, Marlo; Hoek, Amanda Vanden; Zhao, Hongyan; Hackett, Tillie L.; Knight, Darryl A.; Granville, David J. (30.03.2012). "Гранзим B расщепляет декорин, бигликан и растворимый бетагликан, высвобождая активный трансформирующий фактор роста-β1". PLOS ONE . 7 (3): e33163. Bibcode : 2012PLoSO...733163B. doi : 10.1371/journal.pone.0033163 . ISSN 1932-6203. PMC 3316562. PMID 22479366 .
Дальнейшее чтение
Massagué J (1992). «Рецепторы семейства TGF-бета». Cell . 69 (7): 1067– 70. doi :10.1016/0092-8674(92)90627-O. PMID 1319842. S2CID 54268875.
Border WA, Noble NA (1994). «Трансформирующий фактор роста бета при фиброзе тканей». N. Engl. J. Med . 331 (19): 1286– 92. doi :10.1056/NEJM199411103311907. PMID 7935686.
Морен А., Ичиджо Х., Миязоно К. (1992). «Молекулярное клонирование и характеристика рецепторов трансформирующего фактора роста бета типа III человека и свиньи». Biochem. Biophys. Res. Commun . 189 (1): 356– 62. doi :10.1016/0006-291X(92)91566-9. PMID 1333192.
Лопес-Касильяс Ф., Чейфец С., Дуди Дж. и др. (1991). «Структура и экспрессия мембранного протеогликана бетагликана, компонента системы рецепторов TGF-бета». Cell . 67 (4): 785– 95. doi :10.1016/0092-8674(91)90073-8. PMID 1657406. S2CID 54304782.
Wang XF, Lin HY, Ng-Eaton E и др. (1991). «Экспрессионное клонирование и характеристика рецептора TGF-бета типа III». Cell . 67 (4): 797– 805. doi :10.1016/0092-8674(91)90074-9. PMID 1657407. S2CID 54258148.
Lin HY, Moustakas A, Knaus P и др. (1995). «Растворимый экзоплазматический домен рецептора трансформирующего фактора роста (TGF)-бета типа II. Гетерогенно гликозилированный белок с высоким сродством и селективностью к лигандам TGF-бета». J. Biol. Chem . 270 (6): 2747– 54. doi : 10.1074/jbc.270.6.2747 . PMID 7852346.
López-Casillas F, Payne HM, Andres JL, Massagué J (1994). "Бетагликан может действовать как двойной модулятор доступа TGF-бета к сигнальным рецепторам: картирование мест связывания лиганда и прикрепления GAG". J. Cell Biol . 124 (4): 557– 68. doi :10.1083/jcb.124.4.557. PMC 2119924. PMID 8106553 .
Маруяма К, Сугано С (1994). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Gene . 138 ( 1– 2): 171– 4. doi :10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
Джонсон Д.В., Кумсие М., Бенхалифа М., Марчук Д.А. (1996). «Присвоение генов рецепторов трансформирующего фактора роста бета типа I и типа III (TGFBR1 и TGFBR3) 9q33-q34 и 1p32-p33 соответственно». Геномика . 28 (2): 356–7 . doi :10.1006/geno.1995.1157. PMID 8530052.
Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K и др. (1997). «Конструирование и характеристика библиотеки кДНК с полной длиной и обогащенной 5'-концом». Gene . 200 ( 1– 2): 149– 56. doi :10.1016/S0378-1119(97)00411-3. PMID 9373149.
Brown CB, Boyer AS, Runyan RB, Barnett JV (1999). «Необходимость рецептора TGF-бета III типа для трансформации эндокардиальных клеток в сердце». Science . 283 (5410): 2080– 2. doi :10.1126/science.283.5410.2080. PMID 10092230.
Gao J, Symons AL, Bartold PM (1999). «Экспрессия рецепторов трансформирующего фактора роста бета типов II и III в различных клетках пародонта крысы». Журнал исследований пародонта . 34 (2): 113– 22. doi :10.1111/j.1600-0765.1999.tb02230.x. PMID 10207840.
Льюис КА, Грей П.К., Блаунт АЛ и др. (2000). «Бетагликан связывает ингибин и может опосредовать функциональный антагонизм сигнализации активина». Nature . 404 (6776): 411– 4. Bibcode :2000Natur.404..411L. doi :10.1038/35006129. PMID 10746731. S2CID 4393629.
Zippert R, Bässler A, Holmer SR и др. (2000). «Одиннадцать однонуклеотидных полиморфизмов и одна тройная нуклеотидная вставка гена человеческого рецептора TGF-beta III». J. Hum. Genet . 45 (4): 250– 3. doi : 10.1007/s100380070035 . PMID 10944857.
Rotzer D, Roth M, Lutz M и др. (2001). «Независимая от рецептора TGF-β типа III передача сигналов TGF-β2 через TβRII-B, альтернативно сплайсированный рецептор TGF-β типа II». EMBO J . 20 (3): 480–90 . doi :10.1093/emboj/20.3.480. PMC 133482 . PMID 11157754.
Blobe GC, Schiemann WP, Pepin MC и др. (2001). «Функциональные роли цитоплазматического домена рецептора трансформирующего фактора роста бета типа III в регуляции сигнализации трансформирующего фактора роста бета». J. Biol. Chem . 276 (27): 24627– 37. doi : 10.1074/jbc.M100188200 . PMID 11323414.
De Crescenzo G, Grothe S, Zwaagstra J, et al. (2001). "Мониторинг в реальном времени взаимодействий изоформ трансформирующего фактора роста бета (TGF-бета) с белком, связанным с латентностью, и эктодоменами рецепторов TGF-бета типа II и III выявляет различные кинетические модели и стехиометрии связывания". J. Biol. Chem . 276 (32): 29632– 43. doi : 10.1074/jbc.M009765200 . PMID 11382746.
Blobe GC, Liu X, Fang SJ и др. (2001). "Новый механизм регулирования сигнализации трансформирующего фактора роста бета (TGF-бета). Функциональная модуляция экспрессии рецептора TGF-бета типа III посредством взаимодействия с белком домена PDZ, GIPC". J. Biol. Chem . 276 (43): 39608– 17. doi : 10.1074/jbc.M106831200 . PMID 11546783.
