Регулятор апоптоза BAX
Белок млекопитающих обнаружен у Homo sapiens

БАКС
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыBAX , BCL2L4, белок X, ассоциированный с BCL2, X, ассоциированный с BCL2, регулятор апоптоза
Внешние идентификаторыОМИМ : 600040; МГИ : 99702; гомологен : 7242; Генные карты : BAX; OMA :BAX — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

581

12028

Ансамбль

ENSG00000087088

ENSMUSG00000003873

UniProt

Q07812
Q5ZPJ0

Q07813

РефСек (мРНК)

NM_007527

RefSeq (белок)

NP_031553

Местоположение (UCSC)Хр 19: 48.95 – 48.96 МбХр 7: 45.11 – 45.12 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Регулятор апоптоза BAX , также известный как bcl-2-подобный белок 4 , представляет собой белок , который у людей кодируется геном BAX . [5] BAX является членом семейства генов Bcl-2 . Члены семейства BCL2 образуют гетеро- или гомодимеры и действуют как анти- или проапоптотические регуляторы, которые участвуют в самых разных клеточных процессах. Этот белок образует гетеродимер с BCL2 и функционирует как активатор апоптоза. Сообщается, что этот белок взаимодействует с митохондриальным потенциал-зависимым анионным каналом (VDAC) и увеличивает его открытие, что приводит к потере мембранного потенциала и высвобождению цитохрома c . Экспрессия этого гена регулируется супрессором опухолей P53 и, как было показано, участвует в апоптозе, опосредованном P53. [6]

Структура

Ген BAX был первым идентифицированным проапоптотическим членом семейства белков Bcl-2 . [7] Члены семейства Bcl-2 разделяют один или несколько из четырех характерных доменов гомологии , называемых доменами гомологии Bcl-2 (BH) (называемых BH1, BH2, BH3 и BH4), и могут образовывать гетеро- или гомодимеры. [7] [8] Эти домены состоят из девяти α-спиралей с гидрофобным ядром α-спирали, окруженным амфипатическими спиралями, и трансмембранной C-концевой α-спиралью, прикрепленной к митохондриальной внешней мембране (MOM). Гидрофобная бороздка, образованная вдоль C-конца α2 до N-конца α5, и некоторые остатки из α8 связывают домен BH3 других белков BAX или BCL-2 в его активной форме. В неактивной форме белка бороздка связывает его трансмембранный домен, переводя его из мембраносвязанного в цитозольный белок. Меньшая гидрофобная бороздка, образованная спиралями α1 и α6, расположена на противоположной стороне белка от большой бороздки и может служить местом активации BAX. [9]

Ортологи гена BAX были идентифицированы у большинства млекопитающих , для которых доступны полные данные генома. [10]

Функция

В здоровых клетках млекопитающих большая часть BAX находится в цитозоле , но при инициации апоптотической сигнализации Bax претерпевает конформационный сдвиг. При индукции апоптоза BAX становится связанным с мембраной органеллы, и в частности, связанным с мембраной митохондрий. [11] [12] [13] [14] [15]

Считается, что BAX взаимодействует с митохондриальным потенциал-зависимым анионным каналом, VDAC , и вызывает его открытие . [16] В качестве альтернативы все больше данных также свидетельствуют о том, что активированный BAX и/или Bak образуют олигомерную пору, MAC в MOM (митохондриальной внешней мембране). [17] [18] Это приводит к высвобождению цитохрома c и других проапоптотических факторов из митохондрий, что часто называют пермеабилизацией митохондриальной внешней мембраны, что приводит к активации каспаз . [19] Это определяет прямую роль BAX в пермеабилизации митохондриальной внешней мембраны. Активация BAX стимулируется различными абиотическими факторами, включая тепло, перекись водорода, низкий или высокий pH и ремоделирование митохондриальной мембраны. Кроме того, он может активироваться путем связывания BCL-2, а также не-BCL-2 белков, таких как p53 и Bif-1. Наоборот, BAX может инактивироваться при взаимодействии с VDAC2, Pin1 и IBRDC2. [9]

Клиническое значение

Экспрессия BAX повышается белком- супрессором опухолей p53 , и было показано, что BAX участвует в апоптозе, опосредованном p53. Белок p53 является фактором транскрипции , который при активации в качестве части ответа клетки на стресс регулирует множество нижестоящих целевых генов, включая BAX . Было показано, что дикий тип p53 повышает транскрипцию химерной репортерной плазмиды, использующей консенсусную промоторную последовательность BAX примерно в 50 раз по сравнению с мутантным p53 . Таким образом, вероятно, что p53 стимулирует апоптотические способности BAX in vivo в качестве первичного фактора транскрипции. Однако p53 также играет независимую от транскрипции роль в апоптозе. В частности, p53 взаимодействует с BAX, способствуя его активации, а также его встраиванию в митохондриальную мембрану. [20] [21] [22]

Препараты, активирующие BAX, такие как ABT-737 , миметик BH3, обещают быть противораковыми средствами, вызывая апоптоз в раковых клетках. [9] Например, было обнаружено, что связывание HA-BAD с BCL-xL и сопутствующее нарушение взаимодействия BAX:BCL-xL частично устраняет резистентность к паклитакселу в клетках рака яичников человека. [23] Между тем, чрезмерный апоптоз при таких состояниях, как ишемическое реперфузионное повреждение и боковой амиотрофический склероз, может быть улучшен с помощью лекарственных ингибиторов BAX. [9]

Взаимодействия

Обзор путей передачи сигнала, связанных с апоптозом .

Было показано, что ассоциированный с Bcl-2 белок X взаимодействует с:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000087088 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000003873 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ "UniProt". www.uniprot.org . Получено 30 апреля 2023 г. .
  6. ^ «Ген Энтреза: X-белок, ассоциированный с BCL2».
  7. ^ abc Oltvai ZN, Milliman CL, Korsmeyer SJ (август 1993 г.). «Bcl-2 гетеродимеризуется in vivo с консервативным гомологом Bax, который ускоряет запрограммированную смерть клеток». Cell . 74 (4): 609–619. doi :10.1016/0092-8674(93)90509-O. PMID  8358790. S2CID  31151334.
  8. ^ abcd Sedlak TW, Oltvai ZN, Yang E, Wang K, Boise LH, Thompson CB и др. (август 1995 г.). «Множественные члены семейства Bcl-2 демонстрируют селективные димеризации с Bax». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (17): 7834–7838. Bibcode : 1995PNAS...92.7834S. doi : 10.1073/pnas.92.17.7834 . PMC 41240. PMID  7644501 . 
  9. ^ abcdefgh Westphal D, Kluck RM, Dewson G (февраль 2014 г.). «Строительные блоки апоптотической поры: как Bax и Bak активируются и олигомеризуются во время апоптоза». Cell Death and Differentiation . 21 (2): 196–205. doi :10.1038/cdd.2013.139. PMC 3890949. PMID 24162660  . 
  10. ^ "OrthoMaM phylogenetic marker: BAX coding sequence". Архивировано из оригинала 24 сентября 2015 г. Получено 20 декабря 2009 г.
  11. ^ Gross A, Jockel J, Wei MC, Korsmeyer SJ (июль 1998 г.). «Усиленная димеризация BAX приводит к его транслокации, митохондриальной дисфункции и апоптозу». The EMBO Journal . 17 (14): 3878–3885. doi :10.1093/emboj/17.14.3878. PMC 1170723. PMID  9670005 . 
  12. ^ Hsu YT, Wolter KG, Youle RJ (апрель 1997 г.). «Перераспределение Bax и Bcl-X(L) из цитозоля в мембрану во время апоптоза». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (8): 3668–3672. Bibcode : 1997PNAS...94.3668H. doi : 10.1073 /pnas.94.8.3668 . PMC 20498. PMID  9108035. 
  13. ^ Nechushtan A, Smith CL, Hsu YT, Youle RJ (май 1999). «Конформация С-конца Bax регулирует субклеточное расположение и гибель клеток». The EMBO Journal . 18 (9): 2330–2341. doi :10.1093/emboj/18.9.2330. PMC 1171316. PMID  10228148 . 
  14. ^ ab Пьеррат Б, Симонен М, Куэто М, Местан Дж, Ферриньо П, Хайм Дж (январь 2001 г.). «SH3GLB, новое семейство белков, связанных с эндофилинами, с доменом SH3». Геномика . 71 (2): 222–234. дои : 10.1006/geno.2000.6378. ПМИД  11161816.
  15. ^ Wolter KG, Hsu YT, Smith CL, Nechushtan A, Xi XG, Youle RJ (декабрь 1997 г.). «Перемещение Bax из цитозоля в митохондрии во время апоптоза». Журнал клеточной биологии . 139 (5): 1281–1292. doi : 10.1083/jcb.139.5.1281. PMC 2140220. PMID  9382873. 
  16. ^ ab Shi Y, Chen J, Weng C, Chen R, Zheng Y, Chen Q и др. (июнь 2003 г.). «Идентификация места контакта белок-белок и режима взаимодействия человеческого VDAC1 с белками семейства Bcl-2». Biochemical and Biophysical Research Communications . 305 (4): 989–996. doi :10.1016/S0006-291X(03)00871-4. PMID  12767928.
  17. ^ Buytaert E, Callewaert G, Vandenheede JR, Agostinis P (2006). «Дефицит апоптотических эффекторов Bax и Bak раскрывает аутофагический путь гибели клеток, инициированный фотоповреждением эндоплазматического ретикулума». Аутофагия . 2 (3): 238–240. doi : 10.4161/auto.2730 . PMID  16874066.
  18. ^ МакАртур К., Уайтхед Л.В., Хеддлстон Дж.М., Ли Л., Падман Б.С., Ооршот В. и др. (февраль 2018 г.). «Макропоры BAK/BAX способствуют образованию митохондриальных грыж и оттоку мтДНК во время апоптоза». Наука . 359 (6378): eaao6047. дои : 10.1126/science.aao6047 . ПМИД  29472455.
  19. ^ ab Weng C, Li Y, Xu D, Shi Y, Tang H (март 2005 г.). "Специфическое расщепление Mcl-1 каспазой-3 в апоптозе, вызванном лигандом, индуцирующим апоптоз, связанным с фактором некроза опухоли (TRAIL), в Т-клетках лейкемии Jurkat". Журнал биологической химии . 280 (11): 10491–10500. doi : 10.1074/jbc.M412819200 . PMID  15637055.
  20. ^ Мияшита Т., Краевски С., Краевска М., Ван Х.Г., Лин Х.К., Либерманн Д.А. и др. (июнь 1994 г.). «Супрессор опухоли р53 является регулятором экспрессии генов bcl-2 и bax in vitro и in vivo». Онкоген . 9 (6): 1799–1805. ПМИД  8183579.
  21. ^ Selvakumaran M, Lin HK, Miyashita T, Wang HG, Krajewski S, Reed JC и др. (июнь 1994 г.). «Немедленная ранняя регуляция экспрессии bax p53, но не TGF beta 1: парадигма для отдельных путей апоптоза». Oncogene . 9 (6): 1791–1798. PMID  8183578.
  22. ^ Мияшита Т, Рид Дж. К. (январь 1995 г.). «Супрессор опухолей p53 является прямым транскрипционным активатором гена человеческого bax». Cell . 80 (2): 293–299. doi : 10.1016/0092-8674(95)90412-3 . PMID  7834749. S2CID  14495370.
  23. ^ ab Strobel T, Tai YT, Korsmeyer S, Cannistra SA (ноябрь 1998 г.). «BAD частично устраняет резистентность к паклитакселу в клетках рака яичников человека». Oncogene . 17 (19): 2419–2427. doi :10.1038/sj.onc.1202180. PMID  9824152. S2CID  44240363.
  24. ^ Hoetelmans RW (июнь 2004 г.). «Ядерные партнеры Bcl-2: Bax и PML». DNA and Cell Biology . 23 (6): 351–354. doi :10.1089/104454904323145236. PMID  15231068.
  25. ^ Lin B, Kolluri SK, Lin F, Liu W, Han YH, Cao X и др. (февраль 2004 г.). «Преобразование Bcl-2 из протектора в киллер путем взаимодействия с ядерным сиротским рецептором Nur77/TR3». Cell . 116 (4): 527–540. doi : 10.1016/S0092-8674(04)00162-X . PMID  14980220. S2CID  17808479.
  26. ^ Комацу К., Мияшита Т., Ханг Х., Хопкинс К.М., Чжэн В., Каддебек С. и др. (январь 2000 г.). «Человеческий гомолог S. pombe Rad9 взаимодействует с BCL-2/BCL-xL и способствует апоптозу». Природная клеточная биология . 2 (1): 1–6. дои : 10.1038/71316. PMID  10620799. S2CID  52847351.
  27. ^ Zhang H, Nimmer P, Rosenberg SH, Ng SC, Joseph M (август 2002 г.). «Разработка высокопроизводительного флуоресцентного поляризационного анализа для Bcl-x(L)». Аналитическая биохимия . 307 (1): 70–75. doi :10.1016/S0003-2697(02)00028-3. PMID  12137781.
  28. ^ Gillissen B, Essmann F, Graupner V, Stärck L, Radetzki S, Dörken B, et al. (Июль 2003 г.). «Индукция клеточной смерти гомологом Bcl-2 Nbk/Bik, содержащим только BH3, опосредуется полностью зависимым от Bax митохондриальным путем». The EMBO Journal . 22 (14): 3580–3590. doi :10.1093/emboj/cdg343. PMC 165613 . PMID  12853473. 
  29. ^ Zhang H, Cowan-Jacob SW, Simonen M, Greenhalf W, Heim J, Meyhack B (апрель 2000 г.). «Структурная основа BFL-1 для его взаимодействия с BAX и его антиапоптотического действия в клетках млекопитающих и дрожжей». Журнал биологической химии . 275 (15): 11092–11099. doi : 10.1074/jbc.275.15.11092 . PMID  10753914.
  30. ^ Cuddeback SM, Yamaguchi H, Komatsu K, Miyashita T, Yamada M, Wu C и др. (июнь 2001 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика Bif-1. Новый белок, содержащий домен Src homology 3, который ассоциируется с Bax». Журнал биологической химии . 276 (23): 20559–20565. doi : 10.1074/jbc.M101527200 . PMID  11259440.
  31. ^ Marzo I, Brenner C, Zamzami N, Jürgensmeier JM, Susin SA, Vieira HL и др. (сентябрь 1998 г.). «Bax и транслокатор аденинового нуклеотида взаимодействуют в митохондриальном контроле апоптоза». Science . 281 (5385): 2027–2031. Bibcode :1998Sci...281.2027M. doi :10.1126/science.281.5385.2027. PMID  9748162.
  32. ^ Susini L, Besse S, Duflaut D, Lespagnol A, Beekman C, Fiucci G и др. (август 2008 г.). «TCTP защищает от апоптотической гибели клеток, противодействуя функции bax». Cell Death and Differentiation . 15 (8): 1211–1220. doi : 10.1038/cdd.2008.18 . PMID  18274553.
  33. ^ Nomura M, Shimizu S, Sugiyama T, Narita M, Ito T, Matsuda H и др. (январь 2003 г.). «14-3-3 напрямую взаимодействует с Bax и отрицательно регулирует его проапоптотический потенциал». Журнал биологической химии . 278 (3): 2058–2065. doi : 10.1074/jbc.M207880200 . PMID  12426317.
  34. ^ Hoppins S, Edlich F, Cleland MM, Banerjee S, McCaffery JM, Youle RJ и др. (январь 2011 г.). «Растворимая форма Bax регулирует слияние митохондрий через гомотипические комплексы MFN2». Molecular Cell . 41 (2): 150–160. doi :10.1016/j.molcel.2010.11.030. PMC 3072068 . PMID  21255726. 
  35. ^ ab Mignard V, Lalier L, Paris F, Vallette FM (май 2014 г.). «Биоактивные липиды и контроль проапоптотической активности Bax». Cell Death & Disease . 5 (5): e1266. doi :10.1038/cddis.2014.226. PMC 4047880 . PMID  24874738. 
  • Расположение генома человека BAX и страница с подробностями гена BAX в браузере геномов UCSC .
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q07812 (регулятор апоптоза человека BAX) на сайте PDBe-KB .
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q07813 (регулятор апоптоза мышей BAX) на сайте PDBe-KB .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Регулятор_апоптоза_BAX&oldid=1248386172"