Ксилозилтрансфераза 1 — это фермент , который у людей кодируется геном XYLT1 . [ 5] [6]
Ксилозилтрансфераза (XT; EC 2.4.2.26) катализирует перенос UDP-ксилозы на сериновые остатки в последовательностях распознавания XT целевых белков. Добавление этой ксилозы к основному белку необходимо для биосинтеза цепей гликозаминогликанов, характерных для протеогликанов . [предоставлено OMIM] [6]
Клиническая значимость
синдром Барателы-Скотта
В 2012 году синдром Баратела-Скотта был выявлен у людей. [7] Расширение повторов GGC и метилирование экзона 1 XYLT1 является распространенным патогенным вариантом при синдроме Баратела-Скотта. [8]
Пациенты с синдромом Бартарллы-Скотта демонстрируют аномальное развитие скелета , характерные черты лица и задержку когнитивного развития. Проблемы со скелетом включают неправильное положение коленной чашечки , короткие длинные кости с небольшими изменениями в узкой части , короткие ладонные кости с короткими большими пальцами, короткие шейки бедер , неглубокие вертлужные впадины и пороки развития позвоночника. Характерные черты лица включают уплощенную среднюю часть лица с широкой переносицей , расщелиной неба и монобровью . Синдром также вызывает дошкольное начало задержки когнитивного развития с укороченным объемом внимания. Часть когнитивной задержки маскируется теплой и обаятельной личностью.
Расширение аксона
Нейроны используют присутствие внеклеточных матричных молекул в качестве подсказок, следует ли стимулировать или подавлять расширение аксонов. Хондроитинсульфат протеогликаны подавляют расширение аксонов через глиальный рубец, барьер, который развивается после повреждения спинного мозга. Протеогликаны состоят из одного относительно небольшого белкового ядра и прикрепленных больших боковых цепей гликозаминогликанов. Чтобы блокировать само образование этих боковых цепей, ксилозилтрансфераза (XYLT1), которая присоединяет ксилозу к серину белкового ядра в качестве инициации для расширения цепи гликозаминогликанов, была нацелена на класс разработанных молекул ДНК. Эти молекулы называются ДНК-ферментами, которые были разработаны для специфического расщепления мРНК XYLT1 внутри клеток. ДНК-ферменты легко поглощаются клетками млекопитающих, но они более стабильны и требуют гораздо более низких концентраций, чем siRNA. ДНК-фермент XTYL1 в совместных культурах нейронов с секретирующими нейрокан клетками показал заметное увеличение роста аксонов. Крысы с определенными поражениями спинного мозга, в частности, клинически значимым ушибом, леченные ДНК-ферментом XTYL1, вводимым с помощью микроинфузионных насосов или системно, достигли улучшений в задаче горизонтальной лестницы, повышенной аксональной пластичности, роста кортикоспинального тракта, отсутствия эффекта на нейропатическую боль при использовании механических и термических тестов на аллодинию и отсутствия токсикологических или патологических побочных эффектов по сравнению с контрольными животными.{{Oudega M, Chao OY, Avison DL, Bronson RT, Buchser WJ, Hurtado A, Grimpe B. (2012) Системное введение дезоксирибозима в мРНК ксилозилтрансферазы-1 способствует восстановлению после травмы спинного мозга Exp Neurol. Sep;237(1):170-9. doi: 10.1016/j.expneurol.2012.06.006. PMID: 22721770}}
Ссылки
^ abc ENSG00000285395 GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000103489, ENSG00000285395 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000030657 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Götting C, Kuhn J, Zahn R, Brinkmann T, Kleesiek K (декабрь 2000 г.). «Молекулярное клонирование и экспрессия человеческого UDP-d-ксилоза: протеогликанового основного белка бета-d-ксилозилтрансферазы и его первой изоформы XT-II». Журнал молекулярной биологии . 304 (4): 517– 528. doi :10.1006/jmbi.2000.4261. PMID 11099377.
^ ab "Ген Entrez: XYLT1 ксилозилтрансфераза I".
^ Baratela WA, Bober MB, Tiller GE, Okenfuss E, Ditro C, Duker A и др. (август 2012 г.). «Недавно выявленный синдром с характерными чертами лица, скелетной дисплазией и задержкой развития». American Journal of Medical Genetics. Часть A. 158A ( 8): 1815– 1822. doi :10.1002/ajmg.a.35445. PMC 4164294. PMID 22711505 .
^ LaCroix AJ, Stabley D, Sahraoui R, Adam MP, Mehaffey M, Kernan K и др. (январь 2019 г.). «Расширение повторов GGC и метилирование экзона 1 XYLT1 — распространенный патогенный вариант при синдроме Баратела-Скотта». American Journal of Human Genetics . 104 (1): 35–44 . doi : 10.1016/j.ajhg.2018.11.005 . PMC 6323552 . PMID 30554721.
Дальнейшее чтение
Götting C, Sollberg S, Kuhn J, Weilke C, Huerkamp C, Brinkmann T и др. (июнь 1999 г.). «Сывороточная ксилозилтрансфераза: новый биохимический маркер склеротического процесса при системной склеродермии». Журнал исследовательской дерматологии . 112 (6): 919– 924. doi : 10.1046/j.1523-1747.1999.00590.x . PMID 10383739.
Kuhn J, Götting C, Schnölzer M, Kempf T, Brinkmann T, Kleesiek K (февраль 2001 г.). «Первое выделение человеческой UDP-D-ксилозы: протеогликановый основной белок бета-D-ксилозилтрансфераза, секретируемый из культивируемых клеток хориокарциномы JAR». Журнал биологической химии . 276 (7): 4940– 4947. doi : 10.1074/jbc.M005111200 . PMID 11087729.
Götting C, Kuhn J, Brinkmann T, Kleesiek K (март 2002 г.). «Активность ксилозилтрансферазы в семенной плазме бесплодных мужчин». Clinica Chimica Acta; Международный журнал клинической химии . 317 ( 1– 2): 199– 202. doi :10.1016/S0009-8981(01)00793-8. PMID 11814476.
Götting C, Müller S, Schöttler M, Schön S, Prante C, Brinkmann T и др. (октябрь 2004 г.). «Анализ мотивов DXD в человеческой ксилозилтрансферазе I, необходимых для активности фермента». Журнал биологической химии . 279 (41): 42566– 42573. doi : 10.1074/jbc.M401340200 . PMID 15294915.
Müller S, Schöttler M, Schön S, Prante C, Brinkmann T, Kuhn J, et al. (март 2005 г.). "Человеческая ксилозилтрансфераза I: функциональная и биохимическая характеристика остатков цистеина, необходимых для ферментативной активности". The Biochemical Journal . 386 (Pt 2): 227– 236. doi :10.1042/BJ20041206. PMC 1134786 . PMID 15461586.
Götting C, Hendig D, Adam A, Schön S, Schulz V, Szliska C и др. (декабрь 2005 г.). «Повышенная активность ксилозилтрансферазы I у пациентов с эластической псевдоксантомой (PXE) как маркер стимулированного биосинтеза протеогликана». Журнал молекулярной медицины . 83 (12): 984– 992. doi :10.1007/s00109-005-0693-x. PMID 16133423. S2CID 9907867.
Schön S, Prante C, Müller S, Schöttler M, Tarnow L, Kuhn J, et al. (Октябрь 2005 г.). «Влияние полиморфизмов в генах, кодирующих ксилозилтрансферазу I и гомолог у пациентов с диабетом 1 типа с нефропатией и без нее». Kidney International . 68 (4): 1483– 1490. doi : 10.1111/j.1523-1755.2005.00561.x . PMID 16164625.
Müller S, Disse J, Schöttler M, Schön S, Prante C, Brinkmann T и др. (февраль 2006 г.). "Человеческая ксилозилтрансфераза I и укороченные формы N-терминала: функциональная характеристика основного фермента". The Biochemical Journal . 394 (Pt 1): 163– 171. doi :10.1042/BJ20051606. PMC 1386014 . PMID 16225459.
Schön S, Prante C, Bahr C, Kuhn J, Kleesiek K, Götting C (май 2006 г.). «Клонирование и рекомбинантная экспрессия активной полноразмерной ксилозилтрансферазы I (XT-I) и характеристика субклеточной локализации XT-I и XT-II». Журнал биологической химии . 281 (20): 14224– 14231. doi : 10.1074/jbc.M510690200 . PMID 16569644.
Schön S, Schulz V, Prante C, Hendig D, Szliska C, Kuhn J, et al. (сентябрь 2006 г.). «Полиморфизмы генов ксилозилтрансферазы вызывают более высокую активность XT-I в сыворотке у пациентов с эластической псевдоксантомой (PXE) и участвуют в тяжелом течении заболевания». Journal of Medical Genetics . 43 (9): 745– 749. doi :10.1136/jmg.2006.040972. PMC 2593031 . PMID 16571645.
Prante C, Bieback K, Funke C, Schön S, Kern S, Kuhn J, et al. (Октябрь 2006). «Формирование внеклеточного матрикса во время хондрогенной дифференцировки мезенхимальных стволовых клеток коррелирует с повышенными уровнями ксилозилтрансферазы I». Stem Cells . 24 (10): 2252– 2261. doi : 10.1634/stemcells.2005-0508 . PMID 16778156. S2CID 40255873.
Schön S, Prante C, Bahr C, Tarnow L, Kuhn J, Kleesiek K и др. (октябрь 2006 г.). «Полиморфизм гена ксилозилтрансферазы I c.343G>T (p.A125S) является фактором риска диабетической нефропатии при диабете 1 типа». Diabetes Care . 29 (10): 2295– 2299. doi : 10.2337/dc06-0344 . PMID 17003309.
Cuellar K, Chuong H, Hubbell SM, Hinsdale ME (февраль 2007 г.). «Биосинтез хондроитина и гепарансульфата в клетках яичников китайского хомячка зависит от ксилозилтрансферазы II». Журнал биологической химии . 282 (8): 5195– 5200. doi : 10.1074/jbc.M611048200 . PMID 17189266.
Prante C, Milting H, Kassner A, Farr M, Ambrosius M, Schön S и др. (сентябрь 2007 г.). «Активность ксилозилтрансферазы I, регулируемая трансформирующим фактором роста бета1, в фибробластах сердца человека и ее влияние на ремоделирование миокарда». Журнал биологической химии . 282 (36): 26441– 26449. doi : 10.1074/jbc.M702299200 . PMID 17635914.
Grimpe B, Pressman Y, Lupa MD, Horn KP, Bunge MB, Silver J (январь 2005 г.). «Роль протеогликанов во взаимодействиях шванновских клеток/астроцитов и в сбое регенерации на интерфейсах PNS/CNS». Molecular and Cellular Neurosciences . 28 (1): 18– 29. doi :10.1016/j.mcn.2004.06.010. PMID 15607938. S2CID 38001196.
Hurtado A, Podinin H, Oudega M, Grimpe B (октябрь 2008 г.). «Опосредованное дезоксирибозимом нокдаун мРНК ксилозилтрансферазы-1 способствует росту аксонов в спинном мозге взрослых крыс». Brain . 131 (Pt 10): 2596– 2605. doi :10.1093/brain/awn206. PMID 18765417.
Koenig B, Pape D, Chao O, Bauer J, Grimpe B (февраль 2016 г.). «Длительное исследование введения дезоксирибозима в мРНК XT-1 способствует регенерации кортикоспинального тракта и улучшает поведенческие результаты после травмы спинного мозга». Experimental Neurology . 276 : 51– 58. doi :10.1016/j.expneurol.2015.09.015. PMID 26428904. S2CID 10575072.
Oudega M, Chao OY, Avison DL, Bronson RT, Buchser WJ, Hurtado A и др. (сентябрь 2012 г.). «Системное введение дезоксирибозима в мРНК ксилозилтрансферазы-1 способствует восстановлению после ушиба спинного мозга». Experimental Neurology . 237 (1): 170– 179. doi :10.1016/j.expneurol.2012.06.006. PMID 22721770. S2CID 34942901.
