Рецепторная киназа 2, связанная с G-белком (GRK2), — это фермент , который у людей кодируется геном ADRBK1 . [ 5] GRK2 изначально назывался бета-адренергической рецепторной киназой (βARK или βARK1) и является членом подсемейства рецепторных киназ, связанных с G-белком, протеинкиназ Ser/Thr , наиболее схожих с GRK3 (βARK2). [6]
Функции
Связанные с G-белком рецепторные киназы фосфорилируют активированные связанные с G-белком рецепторы, что способствует связыванию белка аррестина с рецептором. Связывание аррестина с фосфорилированным активным рецептором предотвращает стимуляцию рецепторов гетеротримерных белков-трансдьюсеров G-белка , блокируя их клеточную сигнализацию и приводя к десенсибилизации рецепторов . Связывание аррестина также направляет рецепторы на специфические пути клеточной интернализации , удаляя рецепторы с поверхности клетки, а также предотвращая дополнительную активацию. Связывание аррестина с фосфорилированным активным рецептором также обеспечивает сигнализацию рецепторов через партнерские белки аррестина. Таким образом, система GRK/аррестин служит сложным сигнальным переключателем для рецепторов, связанных с G-белком. [7]
GRK2 и тесно связанный с ним GRK3 фосфорилируют рецепторы в местах, которые стимулируют опосредованную аррестином десенсибилизацию, интернализацию и транспортировку рецепторов, а не опосредованную аррестином сигнализацию (в отличие от GRK5 и GRK6 , которые оказывают противоположный эффект). [8] [9] Это различие является одной из основ фармакологического предвзятого агонизма (также называемого функциональной селективностью ), когда связывание препарата с рецептором может смещать сигнализацию этого рецептора в сторону определенного подмножества действий, стимулируемых этим рецептором. [10] [11]
GRK2 широко экспрессируется в тканях, но, как правило, на более высоких уровнях, чем родственный GRK3. [12] GRK2 изначально был идентифицирован как протеинкиназа, которая фосфорилирует β2- адренергический рецептор , и наиболее широко изучался как регулятор адренергических рецепторов (и других GPCR ) в сердце, где он был предложен в качестве лекарственной мишени для лечения сердечной недостаточности . [13] [14] Стратегии ингибирования GRK2 включают использование малых молекул (включая пароксетин и соединение-101) и использование подходов генной терапии, использующих регуляторные домены GRK2 (в частности, сверхэкспрессию карбоксиконцевого домена плекстрин-гомологии (PH) , который связывает комплекс βγ-субъединицы G-белка и ингибирует активацию GRK2 (часто называемого « βARKct »), или просто пептида из этого домена PH). [15] [13]
GRK2 и связанный с ним GRK3 могут взаимодействовать с гетеротримерными субъединицами G-белка, образующимися в результате активации GPCR, как для активации, так и для регулирования сигнальных путей G-белка. GRK2 и GRK3 имеют общий домен плекстриновой гомологии (PH) карбоксильного конца, который связывается с субъединицами G-белка βγ, а активация гетеротримерных G-белков GPCR высвобождает этот свободный комплекс βγ, который связывается с GRK2/3 для привлечения этих киназ к клеточной мембране точно в месте расположения активированного рецептора, усиливая активность GRK для регуляции активированного рецептора. [16] [7] Аминоконцевой домен RGS-гомологии (RH) GRK2 и GRK3 связывается с гетеротримерными субъединицами G-белка семейства Gq для снижения сигнализации Gq путем секвестрации активных G-белков от их эффекторных белков, таких как фосфолипаза C-бета; Однако домены RH GRK2 и GRK3 не способны функционировать как активирующие ГТФазу белки (как это делают традиционные белки RGS ), чтобы отключить сигнализацию G-белка. [17]
Взаимодействия
Было показано, что GRK2 взаимодействует с многочисленными белками-партнерами, [18] [19] [20], включая:
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000173020 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000024858 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Benovic JL, DeBlasi A, Stone WC, Caron MG, Lefkowitz RJ (1989). «Киназа бета-адренергического рецептора: первичная структура определяет многогенное семейство». Science . 246 (4927): 235–240. Bibcode :1989Sci...246..235B. doi :10.1126/science.2552582. PMID 2552582.
^ Benovic JL, Onorato JJ, Arriza JL и др. (1991). «Клонирование, экспрессия и хромосомная локализация бета-адренергической рецепторной киназы 2. Новый член семейства рецепторных киназ». J. Biol. Chem . 266 (23): 14939–14946. doi : 10.1016/S0021-9258(18)98568-6 . PMID 1869533.
^ ab Гуревич ВВ, Гуревич ЕВ (2019). "Регуляция сигнализации GPCR: роль GRK и аррестинов". Front Pharmacol . 10 : 125. doi : 10.3389/fphar.2019.00125 . PMC 6389790. PMID 30837883 .
^ Kim J, Ahn S, Ren XR, Whalen EJ, Reiter E, Wei H, Lefkowitz RJ (2005). «Функциональный антагонизм различных рецепторных киназ, сопряженных с G-белком, для сигнализации рецептора ангиотензина II, опосредованной бета-аррестином». Proc Natl Acad Sci USA . 102 (5): 1442–1447. Bibcode : 2005PNAS..102.1442K. doi : 10.1073/pnas.0409532102 . PMC 547874. PMID 15671181 .
^ Ren XR, Reiter E, Ahn S, Kim J, Chen W, Lefkowitz RJ (2005). «Различные киназы рецепторов, сопряженных с G-белком, управляют сигнализацией рецептора вазопрессина V2, опосредованной G-белком и бета-аррестином». Proc Natl Acad Sci USA . 102 (5): 1448–1453. Bibcode : 2005PNAS..102.1448R. doi : 10.1073/pnas.0409534102 . PMC 547876. PMID 15671180 .
^ Zidar DA, Violin JD, Whalen EJ, Lefkowitz RJ (2009). «Избирательное вовлечение рецепторных киназ, сопряженных с G-белком (GRK), кодирует различные функции смещенных лигандов». Proc Natl Acad Sci USA . 106 (24): 9649–9654. Bibcode : 2009PNAS..106.9649Z. doi : 10.1073/pnas.0904361106 . PMC 2689814. PMID 19497875 .
^ Choi M, Staus DP, Wingler LM, Ahn S, Pani B, Capel WD, Lefkowitz RJ (2018). «G-белок-связанные рецепторные киназы (GRK) организуют смещенный агонизм в β2-адренергическом рецепторе». Sci Signal . 11 (544): eaar7084. doi : 10.1126/scisignal.aar7084 . PMID 30131371.
^ Arriza JL, Dawson TM, Simerly RB, Martin LJ, Caron MG, Snyder SH, Lefkowitz RJ (1992). «Связанные с G-белком рецепторные киназы бета ARK1 и бета ARK2 широко распространены в синапсах мозга крыс». J Neurosci . 12 (10): 4045–4055. doi : 10.1523/jneurosci.12-10-04045.1992 . PMC 6575981 . PMID 1403099.
^ ab Lieu M, Koch WJ (2019). «GRK2 и GRK5 как терапевтические мишени и их роль в неадаптивной и патологической гипертрофии сердца». Expert Opin Ther Targets . 23 (3): 201–214. doi :10.1080/14728222.2019.1575363. PMID 30701991. S2CID 73413583.
^ Murga C, Arcones AC, Cruces-Sande M, Briones AM, Salaices M, Mayor F Jr (2019). "G-белок-связанная рецепторная киназа 2 (GRK2) как потенциальная терапевтическая цель при сердечно-сосудистых и метаболических заболеваниях". Front Pharmacol . 10 : 112. doi : 10.3389/fphar.2019.00112 . PMC 6390810. PMID 30837878 .
^ Thal DM, Homan KT, Chen J, Wu EK, Hinkle PM, Huang ZM, Chuprun JK, Song J, Gao E, Cheung JY, Sklar LA, Koch WJ, Tesmer JJ (2012). «Пароксетин является прямым ингибитором рецепторной киназы 2, связанной с g-белком, и увеличивает сократимость миокарда». ACS Chem Biol . 7 (11): 1830–1839. doi :10.1021/cb3003013. PMC 3500392. PMID 22882301 .
^ Рибас С, Пенела П, Мурга С, Сальседо А, Гарсия-Ос С, Хурадо-Пуэйо М, Аймерих I, мэр Ф. младший (2007). «Интерактом киназы рецептора, связанного с G-белком (GRK): роль GRK в регуляции и передаче сигналов GPCR». Биохим Биофиз Акта . 1768 (4): 913–922. дои : 10.1016/j.bbamem.2006.09.019 . ПМИД 17084806.
^ аб Тесмер В.М., Кавано Т., Шанкаранараянан А., Козаса Т., Тесмер Дж.Дж. (2005). «Снимок активированных G-белков на мембране: комплекс Galphaq-GRK2-Gbetagamma». Наука . 310 (5754): 1686–1690. Бибкод : 2005Sci...310.1686T. дои : 10.1126/science.1118890. PMID 16339447. S2CID 11996453.
^ Hullmann J, Traynham CJ, Coleman RC, Koch WJ (2016). «Расширяющийся интерактом GRK: последствия для сердечно-сосудистых заболеваний и потенциал для терапевтического развития». Pharmacol Res . 110 : 52–64. doi :10.1016/j.phrs.2016.05.008. PMC 4914454. PMID 27180008 .
^ Evron T, Daigle TL, Caron MG (март 2012 г.). «GRK2: множественные роли за пределами десенсибилизации рецепторов, связанных с G-белком». Trends Pharmacol. Sci . 33 (3): 154–164. doi :10.1016/j.tips.2011.12.003. PMC 3294176. PMID 22277298 ..
^ Penela P, Murga C, Ribas C, Lafarga V, Mayor F Jr (2010). «Комплексный G-белок-связанный рецептор киназа 2 (GRK2) интерактом раскрывает новые физиопатологические цели». Br J Pharmacol . 160 (4): 821–832. doi :10.1111/j.1476-5381.2010.00727.x. PMC 2935989. PMID 20590581 .
^ Raveh A, Cooper A, Guy-David L, Reuveny E (ноябрь 2010 г.). «Неферментативный быстрый контроль функции канала GIRK с помощью рецепторной киназы, связанной с G-белком». Cell . 143 (5): 750–760. doi : 10.1016/j.cell.2010.10.018 . PMID 21111235.
^ Day PW, Carman CV, Sterne-Marr R, Benovic JL, Wedegaertner PB (август 2003 г.). «Дифференциальное взаимодействие GRK2 с членами семейства G alpha q». Биохимия . 42 (30): 9176–9184. doi :10.1021/bi034442+. PMID 12885252.
^ Premont RT, Claing A, Vitale N, Perry SJ, Lefkowitz RJ (июль 2000 г.). «Семейство белков GIT фактора АДФ-рибозилирования, активирующих ГТФазу. Функциональное разнообразие GIT2 посредством альтернативного сплайсинга». J. Biol. Chem . 275 (29): 22373–22380. doi : 10.1074/jbc.275.29.22373 . PMID 10896954.
^ Premont RT, Claing A, Vitale N, Freeman JL, Pitcher JA, Patton WA, Moss J, Vaughan M, Lefkowitz RJ (ноябрь 1998 г.). "beta2-Adrenergic receptor regulation by GIT1, a G-белок-связанный рецептор киназа-ассоциированный фактор рибозилирования АДФ ГТФаза-активирующий белок". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 95 (24): 14082–14087. Bibcode :1998PNAS...9514082P. doi : 10.1073/pnas.95.24.14082 . PMC 24330 . PMID 9826657.
^ ab Wan KF, Sambi BS, Tate R, Waters C, Pyne NJ (май 2003 г.). «Ингибирующая гамма-субъединица фосфодиэстеразы сетчатки цГМФ типа 6 функционирует для связывания c-Src и рецепторной киназы 2, связанной с G-белком, в сигнальной единице, которая регулирует митоген-активируемую протеинкиназу p42/p44 эпидермальным фактором роста». J. Biol. Chem . 278 (20): 18658–18663. doi : 10.1074/jbc.M212103200 . PMID 12624098.
^ Yang XL, Zhang YL, Lai ZS, Xing FY, Liu YH (апрель 2003 г.). «Плекстриновый гомологичный домен киназы-2 рецептора, связанного с G-белком, связывается с PKC и влияет на активность киназы PKC». World J. Gastroenterol . 9 (4): 800–803. doi : 10.3748/wjg.v9.i4.800 . PMC 4611453 . PMID 12679936.
Внешние ссылки
Медиа, связанные с G-белком, сопряженным с рецептором киназой 2 (бета-адренергическим рецептором киназа 1) на Wikimedia Commons
Медиа, связанные с G-белком, сопряженным с рецептором киназой 2 (бета-адренергическим рецептором киназа 1) на Wikimedia Commons
