Асиалогликопротеиновый рецептор

Рецепторы асиалогликопротеина (ASGPR) представляют собой лектины , которые связывают асиалогликопротеин и гликопротеины, из которых удалена сиаловая кислота для обнажения остатков галактозы . Рецепторы, которые являются интегральными мембранными белками и расположены на гепатоцитах млекопитающих ( клетках печени ), удаляют целевые гликопротеины из циркуляции. ^[1] Было показано, что рецептор асиалогликопротеина имеет высокую экспрессию на поверхности гепатоцитов ^{[2] и нескольких} клеточных линиях карциномы человека ^[3]. Он также слабо экспрессируется железистыми клетками желчного пузыря ^[2] и желудка. ^[2] Лактобионовая кислота использовалась в качестве нацеливающего фрагмента для доставки лекарств в клетки, экспрессирующие рецепторы асиалогликопротеина. ^[4]

Рецептор асиалогликопротеина содержит две субъединицы, рецептор асиалогликопротеина 1 (ASGR1) и рецептор асиалогликопротеина 2 (ASGR2). Эти субъединицы могут образовывать различные четвертичные формы, такие как димеры, тримеры, тетрамеры, чтобы обеспечить специфическое связывание субстрата или эндоцитоз. ASGR 1 является основной субъединицей и имеет 8 экзонов и примерно 6 кб в длину. ASGR 2 является второстепенной субъединицей и имеет 9 экзонов и примерно 13,5 кб в длину. ^[5]

Рецептор асиалогликопротеина был впервые охарактеризован в 1968 году Мореллом и соавторами и был первым идентифицированным лектином млекопитающих. ^[1] Исследователи перенесли радиоактивно меченый церулоплазмин , который подвергся реакции через фермент нейраминидазу, чтобы удалить терминальную сиаловую кислоту белка , ^[6] образовав асиалогликопротеин . После инъекции радиоактивного белка кроликам радиоактивность всего асиалогликопротеина (а не части белка) быстро перемещалась из крови в печень. Это быстрое перемещение из крови в печень происходило только в том случае, если сиаловая кислота белка была удалена; т. е. если белок имел открытый остаток галактозы (который обычно был бы покрыт сиаловой кислотой). Таким образом, был сделан вывод, что рецептор способен распознавать асиалогликопротеины (т. е. белки, которые потеряли свои терминальные сиаловые кислоты) и удалять их из кровообращения, транспортируя их в печень.

Рецепторы асиалогликопротеина функционируют для катаболизма субстратов, содержащих галактозил и N-ацетилгалактозаминил. ^[1] Более конкретно, у большинства млекопитающих рецептор асиалогликопротеина удаляет гликопротеины , у которых некоторые из их сахаров, в частности терминальная сиаловая кислота , удалены с конца белка.

Рецепторы асиалогликопротеинов человека состоят из двух единиц, H1 и H2. ^[1] Каждая из этих единиц имеет свой N-конец в цитоплазме клетки печени и домен распознавания углеводов (CRD) на внеклеточной стороне. CRD функционирует для связывания с асиалогликопротеинами через взаимодействие, опосредованное ионами кальция. В частности, гидроксильные группы терминальных сахаров (обычно галактозы ) асиалогликопротеина образуют водородные связи с CRD рецептора асиалогликопротеина; правильное позиционирование и облегчение этих водородных связей обусловлены присутствием Ca2+.

Сродство взаимодействия ASGPR-ASGP зависит от таких факторов, как количество сахаров, присутствующих на ASGP. Например, ASGP с одной галактозой имеют более высокую константу диссоциации (т. е. более низкое сродство взаимодействия) по сравнению с ASGP с несколькими присоединенными сахарами. ^[1] Это повышенное сродство в присутствии большего количества сахаров, вероятно, связано с образованием большего количества взаимодействий между доменом распознавания углеводов ASGPR и сахарами на ASGP. Сродство взаимодействия также опосредовано модификациями терминальной галактозы; например, ASGP с N-ацетилгалактозамином имеют более высокое сродство взаимодействия с ASGPR по сравнению с ASGP с галактозой.

• Азиалогликопротеин+рецептор в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)