Аргиназа
Фермент, содержащий марганец

Аргиназа
Ленточная диаграмма тримера человеческой аргиназы I. Запись PDB 2pha [1]
Идентификаторы
Номер ЕС3.5.3.1
Номер CAS9000-96-8
Базы данных
ИнтЭнзIntEnz вид
БРЕНДАзапись BRENDA
ExPASyNiceZyme вид
КЕГГзапись KEGG
МетаЦикметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDBRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки
Аргиназа печени
Идентификаторы
СимволАРГ1
ген NCBI383
HGNC663
ОМИМ608313
РефСекNM_000045
UniProtР05089
Другие данные
Номер ЕС3.5.3.1
ЛокусХр. 6 q23
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Аргиназа, тип II
Идентификаторы
СимволАРГ2
ген NCBI384
HGNC664
ОМИМ107830
РефСекNM_001172
UniProtР78540
Другие данные
Номер ЕС3.5.3.1
ЛокусХр. 14 q24.1
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Аргиназа ( EC 3.5.3.1, аргининамидиназа , канаваназа , L-аргиназа , аргининтрансамидиназа ) — это фермент , содержащий марганец . Реакция, катализируемая этим ферментом:

аргинин + H 2 O → орнитин + мочевина

Это конечный фермент цикла мочевины . Он присутствует во всех сферах жизни.

Структура и функции

Аргиназа относится к семейству ферментов уреогидролаз .

Аргиназа катализирует пятый и последний этап цикла мочевины , серии биохимических реакций у млекопитающих, в ходе которых организм избавляется от вредного аммиака . В частности, аргиназа преобразует L- аргинин в L- орнитин и мочевину. [2] Аргиназа млекопитающих активна как тример, но некоторые бактериальные аргиназы являются гексамерными. [3] Ферменту требуется двухмолекулярный металлический кластер марганца для поддержания надлежащей функции. Эти ионы Mn2 + координируются с водой, ориентируя и стабилизируя молекулу и позволяя воде действовать как нуклеофил и атаковать L-аргинин, гидролизуя его до орнитина и мочевины. [4]

У большинства млекопитающих существуют два изофермента этого фермента; первый, аргиназа I, функционирует в цикле мочевины и находится в основном в цитоплазме гепатоцитов (клеток печени). Второй изофермент, аргиназа II, участвует в регуляции внутриклеточных уровней аргинина/орнитина. Он находится в митохондриях нескольких тканей организма, с наибольшим количеством в почках и простате. Его можно обнаружить в более низких концентрациях в макрофагах, лактирующих молочных железах и мозге. [5] Второй изофермент может быть обнаружен при отсутствии других ферментов цикла мочевины. [4]

Механизм

Активный сайт удерживает L-аргинин на месте посредством водородной связи между гуанидиновой группой и Glu227. Эта связь ориентирует L-аргинин для нуклеофильной атаки металл-ассоциированного гидроксид-иона на гуанидиновую группу. Это приводит к тетраэдрическому промежуточному соединению. Ионы марганца действуют, стабилизируя как гидроксильную группу в тетраэдрическом промежуточном соединении, так и развивающуюся sp 3 неподеленную электронную пару на группе NH 2 по мере образования тетраэдрического промежуточного соединения. [6]

Активный центр аргиназы чрезвычайно специфичен. [ необходима цитата ] Изменение структуры субстрата и/или стереохимии значительно снижает кинетическую активность фермента. Эта специфичность возникает из-за большого количества водородных связей между субстратом и ферментом; существуют прямые или облегченные водой водородные связи, насыщающие как четыре акцепторных положения на альфа-карбоксилатной группе, так и все три положения на альфа-аминогруппе. N-гидрокси-L-аргинин (NOHA), промежуточное вещество биосинтеза NO, является умеренным ингибитором аргиназы. Кристаллическая структура его комплекса с ферментом показывает, что он вытесняет гидроксид-ион, связывающий металл, и связывает двухъядерный марганцевый кластер. [6]

Кроме того, 2(S)-амино-6-бороногексоновая кислота (ABH) является аналогом L-аргинина, который также создает тетраэдрический промежуточный продукт, аналогичный тому, который образуется при катализе природного субстрата, и является мощным ингибитором человеческой аргиназы I. [7]

Роль в сексуальной реакции

Аргиназа II коэкспрессируется с синтазой оксида азота (NO) в гладкомышечной ткани, такой как мышцы половых органов как мужчин, так и женщин. Сокращение и расслабление этих мышц приписывается NO-синтазе, которая вызывает быстрое расслабление гладкомышечной ткани и способствует набуханию ткани, необходимому для нормальной сексуальной реакции. Однако, поскольку NO-синтаза и аргиназа конкурируют за один и тот же субстрат (L-аргинин), избыточная экспрессия аргиназы может повлиять на активность NO-синтазы и NO-зависимое расслабление гладких мышц, истощая пул субстрата L-аргинина, который в противном случае был бы доступен NO-синтазе. Напротив, ингибирование аргиназы с помощью ABH или других ингибиторов бороновой кислоты будет поддерживать нормальные клеточные уровни аргинина, тем самым обеспечивая нормальное расслабление мышц и сексуальную реакцию. [8]

Аргиназа является контролирующим фактором как мужской эректильной функции, так и женского сексуального возбуждения, и поэтому является потенциальной целью для лечения сексуальной дисфункции у обоих полов. Кроме того, дополнение рациона дополнительным L-аргинином снизит количество конкуренции между аргиназой и NO-синтазой, предоставляя дополнительный субстрат для каждого фермента. [9]

Патология

Дефицит аргиназы обычно относится к снижению функции аргиназы I, печеночной изоформы аргиназы. Этот дефицит обычно называют гипераргининемией или аргинемией . Расстройство является наследственным и аутосомно- рецессивным. Оно характеризуется пониженной активностью аргиназы в клетках печени . Оно считается самым редким из наследственных дефектов уреагенеза . Дефицит аргиназы, в отличие от других нарушений цикла мочевины, не полностью предотвращает уреагенез. Предполагаемая причина продолжения функции аргиназы заключается в повышенной активности аргиназы II в почках субъектов с дефицитом аргиназы I. Исследователи полагают, что накопление аргинина вызывает повышенную экспрессию аргиназы II. Затем ферменты в почках будут катализировать уреагенез, в некоторой степени компенсируя снижение активности аргиназы I в печени. Благодаря этому альтернативному методу удаления избытка аргинина и аммиака из кровотока, субъекты с дефицитом аргиназы, как правило, имеют более длительную продолжительность жизни, чем те, у кого есть другие дефекты цикла мочевины. [10]

Симптомы расстройства включают неврологические нарушения, слабоумие , задержку роста и гипераммониемию. Хотя некоторые симптомы заболевания можно контролировать с помощью диетических ограничений и фармацевтических разработок, в настоящее время не существует лечения или полностью эффективной терапии. [10]

Ссылки

  1. ^ Di Costanzo L, Pique ME, Christianson DW (май 2007). «Кристаллическая структура человеческой аргиназы I в комплексе с тиосемикарбазидом обнаруживает необычный тиокарбонильный мю-сульфидный лиганд в бинуклеарном марганцевом кластере». J. Am. Chem. Soc . 129 (20): 6388– 9. doi :10.1021/ja071567j. PMC  2593847. PMID  17469833 .
  2. ^ Wu G, Morris SM (ноябрь 1998 г.). «Метаболизм аргинина: оксид азота и далее». The Biochemical Journal . 336. ( Pt 1) (Pt 1): 1– 17. doi :10.1042/bj3360001. PMC 1219836. PMID  9806879 . 
  3. ^ Dowling DP, Di Costanzo L, Gennadios HA, Christianson DW (июль 2008 г.). «Эволюция аргиназной складки и функциональное разнообразие». Cell. Mol. Life Sci . 65 (13): 2039– 55. doi :10.1007/s00018-008-7554-z. PMC 2653620. PMID  18360740 . 
  4. ^ ab Di Costanzo L, Moulin M, Haertlein M, Meilleur F, Christianson DW (сентябрь 2007 г.). «Экспрессия, очистка, анализ и кристаллическая структура пердейтерированной человеческой аргиназы I». Архивы биохимии и биофизики . 465 (1): 82– 9. doi :10.1016/j.abb.2007.04.036. PMC 2018606. PMID 17562323  . 
  5. ^ Моррис SM (2002). «Регуляция ферментов цикла мочевины и метаболизма аргинина». Annual Review of Nutrition . 22 (1): 87– 105. doi :10.1146/annurev.nutr.22.110801.140547. PMID  12055339.
  6. ^ ab Reczkowski RS, Ash DE (июль 1994). "Аргиназа печени крысы: кинетический механизм, альтернативные субстраты и ингибиторы". Архивы биохимии и биофизики . 312 (1): 31– 7. doi :10.1006/abbi.1994.1276. PMID  8031143.
  7. ^ Cox JD, Kim NN, Traish AM, Christianson DW (ноябрь 1999 г.). «Комплекс аргиназы-бороновой кислоты подчеркивает физиологическую роль в эректильной функции». Nature Structural Biology . 6 (11): 1043– 7. doi :10.1038/14929. PMID  10542097. S2CID  22808766.
  8. ^ Cama E, Colleluori DM, Emig FA, Shin H, Kim SW, Kim NN, Traish AM, Ash DE, Christianson DW (июль 2003 г.). «Человеческая аргиназа II: кристаллическая структура и физиологическая роль в мужском и женском сексуальном возбуждении». Биохимия . 42 (28): 8445– 51. doi :10.1021/bi034340j. PMID  12859189.
  9. ^ Moody JA, Vernet D, Laidlaw S, Rajfer J, Gonzalez-Cadavid NF (сентябрь 1997 г.). «Влияние длительного перорального приема L-аргинина на эректильную реакцию крыс». Журнал урологии . 158 (3 Pt 1): 942– 7. doi :10.1016/S0022-5347(01)64368-4. PMID  9258123.
  10. ^ ab Iyer RK, Yoo PK, Kern RM, Rozengurt N, Tsoa R, O'Brien WE, Yu H, Grody WW, Cederbaum SD (июль 2002 г.). «Мышиная модель дефицита аргиназы у человека». Молекулярная и клеточная биология . 22 (13): 4491– 8. doi :10.1128/MCB.22.13.4491-4498.2002. PMC 133904. PMID  12052859 . 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Аргиназа&oldid=1198655298"