Ингибиторы ангиокиназы

Ингибиторы ангиокиназы являются новой терапевтической целью для лечения рака . Они подавляют ангиогенез опухоли, один из ключевых процессов, приводящих к инвазии и метастазированию солидных опухолей, путем воздействия на рецепторные тирозинкиназы. [1] Примерами являются нинтеданиб (BIBF 1120), афатиниб (BIBW 2992) и мотесаниб (AMG 706).

История

Термин «ангиокиназа» был впервые описан Ауэрсвальдом и др. в статье, опубликованной в 1971 году. [2] Однако ингибиторы ангиокиназы были описаны только в 2008 году Хильбергом и его коллегами. [1] Совсем недавно были опубликованы результаты ряда исследований фазы I и II, а в настоящее время ведутся разработки дальнейших исследований фазы III.

Наркотики

BIBF 1120 (нинтеданиб)

BIBF 1120 — это тройной ингибитор ангиокиназы, разработанный компанией Boehringer Ingelheim, который блокирует рецепторы сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и фактора роста фибробластов (FGF). [1]

В исследовании фазы I с участием 25 пациентов с запущенными солидными опухолями препарат BIBF 1120 продемонстрировал благоприятный профиль безопасности и фармакокинетики при максимально переносимой дозе 250 мг. [3] Прием препарата дважды в день не был связан с повышенной токсичностью. [3]

В другом исследовании I фазы с повышением дозы у 22 пациентов с запущенными гинекологическими злокачественными новообразованиями максимальная переносимая доза BIBF 1120 два раза в день в сочетании с паклитакселом и карбоплатином составила 200 мг. [4] Комбинация имела приемлемый профиль безопасности; основными побочными эффектами были желудочно-кишечные расстройства, и не было клинически значимых лекарственных взаимодействий. [4]

В исследовании II фазы 73 пациента с раком стадии IIIB/IV были случайным образом распределены на монотерапию BIBF 1120 по 250 мг или 150 мг два раза в день. [5] Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 1,6 месяца, а стабильный уровень заболевания — 48%. Пациенты с оценкой ECOG 0–1 (n=57) имели медиану PFS 2,9 месяца и стабильный уровень заболевания — 59%. Медиана общей выживаемости всех пациентов составила 22 недели (ECOG 0–2) и 38 недель у пациентов с показателем эффективности ECOG 0 или 1. BIBF 1120 хорошо переносился; наиболее частыми нежелательными явлениями были 1 или 2 степени и включали тошноту, диарею, рвоту, анорексию и усталость. [5]

Рандомизированное исследование фазы II изучало использование непрерывного BIBF 1120 (250 мг два раза в день) в течение 9 месяцев по сравнению с плацебо у 84 пациентов с рецидивирующим раком яичников. [6] Через 36 недель PFS составила 15,6% для BIBF 1120 и 2,9% для плацебо. Медианное время до прогрессирования RECIST составило 4,8 месяца для BIBF 1120 по сравнению с 2,8 месяцами для плацебо. Неблагоприятные события 3/4 степени наблюдались у 7% и 3% пациентов BIBF 1120 и плацебо соответственно. Авторы приходят к выводу, что BIBF 1120 может задержать прогрессирование заболевания у пациентов с раком яичников, которые ранее отреагировали на химиотерапию. [6]

В настоящее время проводятся испытания фазы III для изучения безопасности и эффективности BIBF 1120 при немелкоклеточном раке легких (НМРЛ) и распространенном раке яичников.

BIBW 2992 (афатиниб)

BIBW 2992 — ингибитор тирозинкиназы нового поколения, разработанный компанией Boehringer Ingelheim, который необратимо блокирует тирозинкиназу рецепторов эпидермального фактора роста 1 (EGFR) и 2 (HER2).

В первом исследовании BIBW 2992 на людях максимальная переносимая доза при двухнедельном приеме и двухнедельном перерыве составила 70 мг один раз в день. [7] BIBW 2992 хорошо переносился, с обратимыми побочными эффектами, включая сыпь, диарею, повышение уровня трансаминаз. [7]

BIBW 2992 является перспективным методом лечения для пациентов с немелкоклеточным раком легких, у которых есть первичные (вставка экзона 20) или приобретенные (T790M) мутации устойчивости к эрлотинибу. [8] BIBW 2992 подавляет выживаемость линий раковых клеток и вызывает регрессию опухоли в моделях ксенотрансплантата и трансгенного рака легких, обладая более высокой активностью, чем эрлотиниб. [8]

В настоящее время проводится набор пациентов в несколько исследований III фазы, изучающих безопасность и эффективность BIBW 2992 при немелкоклеточном раке легких и раке молочной железы.

AMG 706 (мотесаниб)

AMG 706 — это новый пероральный низкомолекулярный мультикиназный ингибитор, разработанный Amgen. Он избирательно воздействует на рецепторы сосудистого эндотелиального фактора роста 1, 2 и 3, рецептор тромбоцитарного фактора роста и рецепторы Kit (фактор стволовых клеток), которые участвуют в патогенезе нескольких видов рака у человека. [9] [10] Блокируя множественные сигнальные пути, AMG 706 предлагает новый целевой подход для пациентов с метастатическим заболеванием. [9]

Исследования in vitro показали, что AMG 706 подавляет пролиферацию эндотелиальных клеток человека, вызванную VEGF, но не основным фактором роста фибробластов, а также сосудистую проницаемость, вызванную VEGF у мышей. [10] Пероральное введение AMG 706 сильно подавляет ангиогенез, вызванный VEGF, в модели роговицы крысы и вызывает регрессию установленных ксенотрансплантатов A431. [10]

В ряде исследований фазы I было установлено, что AMG 706 хорошо переносится пациентами с запущенными солидными опухолями [11] [12] и немелкоклеточным раком легких [9] .

В настоящее время продолжается плацебо-контролируемое исследование фазы III, изучающее общую выживаемость пациентов с распространенным НМРЛ, получавших лечение AMG 706 в сочетании с паклитакселом и карбоплатином. [13]

Ссылки

  1. ^ abc Hilberg, F.; Roth, GJ; Krssak, M.; Kautschitsch, S.; Sommergruber, W.; Tontsch-Grunt, U.; Garin-Chesa, P.; Bader, G.; et al. (2008). "BIBF 1120: тройной ингибитор ангиокиназы с устойчивой блокадой рецепторов и хорошей противоопухолевой эффективностью". Cancer Research . 68 (12): 4774– 82. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-6307 . PMID  18559524.
  2. ^ Ауэрсвальд, В.; Биндер, Б.; Долешель, В. (1971).«Ангиокиназа» – Молекулярные массы белков, представляющих периваскулярный активатор плазминогена». Тромбоз и геморрагический диатез . 26 (2): 411– 3. ISBN 978-3-7945-0170-0. PMID  5134490.
  3. ^ ab Mross, K.; Stefanic, M.; Gmehling, D.; Frost, A.; Baas, F.; Unger, C.; Strecker, R.; Henning, J.; et al. (2009). «Исследование фазы I ингибитора ангиогенеза BIBF 1120 у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями». Clinical Cancer Research . 16 (1): 311– 9. doi :10.1158/1078-0432.CCR-09-0694. PMID  20028771.
  4. ^ ab Du Bois, A.; Huober, J.; Stopfer, P.; Pfisterer, J.; Wimberger, P.; Loibl, S.; Reichardt, VL; Harter, P. (2009). «Открытое исследование фазы I с повышением дозы перорального BIBF 1120 в сочетании со стандартным паклитакселом и карбоплатином у пациентов с прогрессирующими гинекологическими злокачественными новообразованиями». Annals of Oncology . 21 (2): 370–5 . doi : 10.1093/annonc/mdp506 . PMID  19889612.
  5. ^ ab Mornex, Francoise; Rosell, Rafael (23–26 апреля 2008 г.). Отчет (PDF) . Европейская конференция по раку легких. Женева, Швейцария. Архивировано из оригинала (PDF) 13 октября 2009 г. . Получено 12 мая 2011 г. .
  6. ^ ab Ledermann, JA; Rustin, GJ; Hackshaw, A.; Kaye, SB; Jayson, G.; Gabra, H.; James, LE; Bell, S.; Temple, G. (2009). "Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы II с использованием поддерживающей терапии для оценки сосудистого таргетного агента BIBF 1120 после лечения рецидивирующего рака яичников (РЯ)". Journal of Clinical Oncology . 27 (15S): 5501. Архивировано из оригинала 2013-04-14 . Получено 2011-05-12 .
  7. ^ ab Eskens, FALM; Mom, CH; Planting, AST; Gietema, JA; Amelsberg, A; Huisman, H; Van Doorn, L; Burger, H; et al. (2007). «Исследование фазы I с повышением дозы BIBW 2992, необратимого двойного ингибитора рецептора эпидермального фактора роста 1 (EGFR) и 2 (HER2) тирозинкиназы в режиме 2 недели приема и 2 недели перерыва у пациентов с запущенными солидными опухолями». British Journal of Cancer . 98 (1): 80–5 . doi :10.1038/sj.bjc.6604108. PMC 2359721. PMID  18026190 . 
  8. ^ ab Li, D; Ambrogio, L; Shimamura, T; Kubo, S; Takahashi, M; Chirieac, LR; Padera, RF; Shapiro, GI; et al. (2008). "BIBW2992, необратимый ингибитор EGFR/HER2, высокоэффективный в доклинических моделях рака легких". Oncogene . 27 (34): 4702– 11. doi :10.1038/onc.2008.109. PMC 2748240 . PMID  18408761. 
  9. ^ abc Blumenschein, GR; Reckamp, ​​K.; Stephenson, GJ; O'Rourke, T.; Gladish, G.; McGreivy, J.; Sun, Y.-N.; Ye, Y.; et al. (2009). "Исследование фазы 1b мотесаниба, перорального ингибитора ангиогенеза, в сочетании с карбоплатином/паклитакселом и/или панитумумабом для лечения распространенного немелкоклеточного рака легких". Clinical Cancer Research . 16 (1): 279– 90. doi :10.1158/1078-0432.CCR-09-1675. PMID  20028752.
  10. ^ abc Polverino, A.; Coxon, A; Starnes, C; Diaz, Z; Demelfi, T; Wang, L; Bready, J; Estrada, J; et al. (2006). "AMG 706, пероральный мультикиназный ингибитор, который селективно воздействует на фактор роста эндотелия сосудов, тромбоцитарный фактор роста и рецепторы Kit, эффективно ингибирует ангиогенез и вызывает регрессию в ксенотрансплантатах опухолей". Cancer Research . 66 (17): 8715– 21. doi :10.1158/0008-5472.CAN-05-4665. PMID  16951187.
  11. ^ Rosen, LS; Kurzrock, R.; Mulay, M.; Van Vugt, A.; Purdom, M.; Ng, C.; Silverman, J.; Koutsoukos, A.; et al. (2007). «Безопасность, фармакокинетика и эффективность AMG 706, перорального мультикиназного ингибитора, у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями». Журнал клинической онкологии . 25 (17): 2369–76 . doi : 10.1200/JCO.2006.07.8170 . PMID  17557949.
  12. ^ Tolcher, AW; Sarantopoulos, J.; Patnaik, A.; Papadopoulos, K.; Lin, C.-C.; Rodon, J.; Murphy, B.; Roth, B.; et al. (2009). «Фаза I, фармакокинетическое и фармакодинамическое исследование AMG 479, полностью человеческого моноклонального антитела к рецептору инсулиноподобного фактора роста 1». Журнал клинической онкологии . 27 (34): 5800– 7. doi :10.1200/JCO.2009.23.6745. PMID  19786654.
  13. ^ Номер клинического исследования NCT00460317 для "Исследования эффективности и переносимости MONET1-MOtesanib NSCLC" на ClinicalTrials.gov
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Ингибиторы_ангиокиназы&oldid=1188392184"